变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是特应性个体接触致敏原后由IgE介导的介质释放、并有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜慢性炎症反应性疾病^[1]。AR本身虽不是严重疾病，但可影响患者的生活质量，并可诱发支气管哮喘，与鼻-鼻窦炎、鼻息肉、中耳炎等关系密切。本病已成为亟待解决的全球性健康问题。

虽然该病的治疗是以药物为主，但是临床上仍有相当一部分以鼻塞为主要症状且伴有鼻气道阻塞和下鼻甲肥大的AR患者经过药物系统治疗后效果不理想，有学者将此类患者归纳为难治性AR^[2]。国内2009年武夷山版AR诊断和治疗指南以及美国2015版AR临床实践指南对于此类患者给出的意见是适合进行手术治疗^{[1, 3]}。 聚焦超声作为一种治疗AR的无创外科新技术，正得到人们越来越多的关注，其疗效已经得到很多相关研究的报道和肯定^[4-8]，但与此同时，研究发现其疗效往往随着时间的延长有逐渐下降趋势，远期疗效不如近期疗效明显^[7-8]，这也与我们在临床实践中的观察相一致。同时我们还发现在手术之后仍配合使用一段时间鼻喷激素，对治疗的远期疗效有明显的提高作用，为此我们设计了一个临床随机对照试验，对比聚焦超声治疗AR术后是否加用鼻喷激素对疗效的影响，现将研究结果报道如下。

选择2011年9月至2013年11月期间在我院进行聚焦超声治疗AR患者，将其完全随机分为两组：A组为联合治疗组，聚焦超声治疗术后继续加用小剂量鼻喷激素治疗3个月；B组为对照组，聚焦超声术后使用生理盐水代替鼻喷激素喷鼻3个月。随访2年，排除失访及术后进行不符合本研究设计要求治疗的患者(A组3例，B组5例)，最终A组35例，男16例，女19例，18~57岁，中位年龄36岁，病程18个月~31年。B组32例，男14例，女18例，19~60岁，中位年龄39岁，病程21个月~28年。入选标准：患者均符合2009年武夷山版AR指南以及2010版ARIA 指南中规定的持续性中-重度AR标准^{[1, 9]}；患者均经过至少3个月的规范化的药物治疗，但效果不理想，尤其是鼻塞症状改善不明显；所有患者鼻塞项VAS(visual analogue scale)评分均≥7^[10]，查体：双侧下鼻甲均不同程度肥大，鼻腔通气性不良；所有患者均经过变应原皮肤点刺试验或血清特异性IgE检测明确诊断，致敏原均符合本地区常年性变应原且多为2种以上变应原致敏。排除标准：排除伴有鼻中隔明显偏曲或急、慢性鼻窦炎等疾病的患者；排除之前做过其他鼻腔手术或物理治疗的患者；排除术前1个月内使用过激素、抗组胺药物、抗胆碱能药物及β-受体激动剂的患者；排除身体条件不适合手术操作或激素使用的患者。参加研究患者均签署知情同意书并通过我院伦理委员会批准。

患者仰卧位，鼻内镜下2%丁卡因加1%肾上腺素棉片行鼻腔表面麻醉3次，每次5 min，重点麻醉下鼻甲前端、后上部及鼻中隔、鼻丘等处，必要时可加用1%利多卡因于上述部位黏膜下行浸润麻醉，如果患者不能耐受改为全麻。采用CZB型超声波鼻炎治疗仪(重庆海扶技术有限公司研制生产)，设置功率参数为Ⅲ档，鼻内镜可视引导下先进行一侧下鼻甲治疗，扫描时注意治疗头透声窗严密贴合治疗部位鼻黏膜，匀速移动治疗探头进行直线扫描，速度为约2 mm/s，依次扫描下鼻甲上缘、内侧面和下缘，使扫描线尽可能覆盖整个下鼻甲，每侧鼻腔外侧壁治疗时间为300 s。然后进行一侧鼻中隔、鼻丘等部位的治疗，对鼻中隔治疗时扫描速度约4 mm/s，时间约100 s。相同方法治疗另一侧鼻腔，总治疗时间约为800~1 000 s^[3-4]，视鼻腔情况及病情严重程度而定。含感觉、交感、副交感纤维成分的鼻后下神经，从下鼻甲上缘距下鼻甲附着处末端前方6~13 mm处和末端进入下鼻甲，神经位置较浅^[11]；筛前神经鼻外侧支分布于鼻丘、下鼻甲前段，所以在治疗时聚焦超声探头可重点处理这些部位。

两组术后均口服抗生素3 d，用1%麻黄素交替滴鼻3 d，术后2周内每天用生理盐水冲洗鼻腔2次，减轻黏膜水肿，防止粘连。联合治疗组(A组)在聚焦超声治疗后继续使用小剂量鼻喷激素治疗3个月，布地奈德鼻喷雾剂(雷诺考特，阿斯利康制药有限公司，每喷64 μg)每侧鼻孔每天各1喷，持续治疗3个月；对照组(B组)聚焦超声治疗后使用生理盐水代替鼻喷激素喷鼻。除此之外，两组在聚焦超声治疗后均不使用其他任何相关治疗AR药物。

采用VAS评分分别于治疗前，治疗后3个月、1年和2年对患者的临床症状进行评估。具体评估方法：使用10 cm模拟标尺，对包括鼻堵、喷嚏、流涕3项症状进行打分。0分表示没有此症状，10分表示此症状最重^{[10, 12]}。症状有效率=(治疗前VAS总分－治疗后VAS总分)/(治疗前VAS总分)×100%。其中＞65%为显效，25％～65％为有效，＜25％为无效。

使用SPSS 19.0软件，VAS评分用x±s表示，两组VAS评分比较采用析因设计的方差分析，术后随访2年时两组的疗效比较采用Mann-Whitney U秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

两组患者在年龄、性别、病程等方面的差异均无统计学意义，具有可比性。两组术前各症状VAS评分之间比较无统计学差异(P＞0.05)。治疗前后鼻部症状改善情况见表 1~3。与术前相比，A、B两组术后3个月、1年和2年的各项症状VAS评分均下降，且与术前相比差异均有统计学意义(P＜0.05)，但评分呈逐渐增高趋势，B组术后每个随访阶段之间的评分均有差异且具有统计学意义(P＜0.05)，A组术后1年内随访评分之间无差异，术后2年时出现差异。A、B两组之间术后1年和2年时的评分比较有差异，A组更低且有统计学意义(P＜0.05)。两组随访2年时的疗效比较见表 4。

表 1

表 1 两组术前与术后不同时间点鼻塞VAS评分(x±s) Table 1 VAS scores of nasal obstruction at pre-operation and 3 months,1year and 2 years(x±s) 组别 术前 术后3个月 术后1年 术后2年 对照组 8.41±0.87 2.41±0.67 4.94±1.98 5.88±1.58 联合治疗组 8.54±0.74 1.83±0.75 2.29±1.18 4.40±1.90 F组间=51.061，P组间=0.000；F时间=290.002，P时间=0.000；F交互=14.173，P交互=0.000。

表 1 两组术前与术后不同时间点鼻塞VAS评分(x±s) Table 1 VAS scores of nasal obstruction at pre-operation and 3 months,1year and 2 years(x±s)

表 2

表 2 两组术前与术后不同时间点喷嚏VAS评分(x±s) Table 2 VAS scores of sneezing at pre-operation and 3 months,1year and 2 years(x±s) 组别 术前 术后3个月 术后1年 术后2年 对照组 7.63±1.04 2.31±0.70 4.72±2.07 5.75±1.37 联合治疗组 7.86±0.82 1.97±0.87 2.46±1.41 4.54±1.81 F组间=29.879，P组间=0.000；F时间=214.376，P时间=0.000；F交互=11.025，P交互=0.000。

表 2 两组术前与术后不同时间点喷嚏VAS评分(x±s) Table 2 VAS scores of sneezing at pre-operation and 3 months,1year and 2 years(x±s)

表 3

表 3 两组术前与术后不同时间点流鼻涕VAS评分(x±s) Table 3 VAS scores of rhinorrhea at pre-operation and 3 months,1year and 2 years(x±s) 组别 术前 术后3个月 术后1年 术后2年 对照组 7.91±1.38 2.34±0.75 5.13±1.84 6.09±1.44 联合治疗组 7.58±1.06 2.03±0.55 2.51±1.54 4.74±2.18 F组间=42.862，P组间=0.000；F时间=180.710，P时间=0.000；F交互=9.501，P交互=0.000。

表 3 两组术前与术后不同时间点流鼻涕VAS评分(x±s) Table 3 VAS scores of rhinorrhea at pre-operation and 3 months,1year and 2 years(x±s)

表 4

表 4 术后随访2年时两组的疗效比较 Table 4 Efficiency of the two groups at postoperative 2 years 组别 例数 (例) 显效 (例) 有效 (例) 无效 (例) 总有效率 (%) 对照组 32 3 14 15 53.1 联合治疗组 35 7 18 10 71.4 两组相比U=435.5，P=0.087。

表 4 术后随访2年时两组的疗效比较 Table 4 Efficiency of the two groups at postoperative 2 years

全部病例随访2年，两组除按照规定用药外不使用任何其他相关治疗AR药物。治疗后即刻观察患者鼻腔情况：经过治疗探头处理过的黏膜肿胀有所消退，有如压过的车辙印，黏膜完整无出血，无变性发白。患者治疗结束后即刻感觉鼻腔通畅，但治疗后数小时内再次感觉明显鼻塞症状，并伴有一定量清水样分泌物，鼻腔黏膜出现肿胀。鼻塞症状可通过使用鼻腔减充血剂得到缓解，约1周左右时间鼻腔通畅。部分患者术后感觉鼻腔干燥，伴有浅黄色分泌物，可有带血丝，此症状持续约2周左右，术后应用生理盐水鼻腔冲洗治疗可明显缓解。一般在术后1周左右，大部分患者术前各项症状即开始减轻，此时观察鼻腔可有轻微的鼻腔黏膜水肿。2周时大部分患者鼻腔黏膜恢复正常，无干痂、假膜。

A、B两组术后共有19例(28%)患者出现鼻腔干燥、13例(19%)患者出现鼻腔隐痛。这些不适症状均于术后1~8周内逐渐减轻并消失。术后患者无1例有鼻腔粘连、鼻中隔穿孔、鼻涕倒流、嗅觉减退等并发症。

Bousquet等^[13]提出组织重塑的概念，主要是针对支气管哮喘患者气道黏膜在长期慢性炎症刺激下发生的一种病理变化。与支气管哮喘引起下呼吸道组织重塑类似，鼻黏膜在变应原和慢性炎症长期反复的刺激下，也会导致损伤组织的不可逆性改变，原有的生理结构发生永久性的异常，即组织重塑^{[14, 16]}。AR患者鼻黏膜组织重塑主要表现为：上皮细胞损伤、细胞外基质沉积、黏膜下层小血管和毛细血管明显扩张，固有层间质水肿，以嗜酸粒细胞为主的炎性细胞浸润、更多分泌功能的杯状细胞化生以及黏膜下腺体肥大^[15-19]。其中最主要的病理变化是细胞外基质沉积于黏膜基底层及血管和腺体周围引起的基底膜增厚和黏膜内纤维组织增生^{[15, 18-19]}。最终引起鼻黏膜肥厚和功能减退，对减充血剂不敏感，鼻塞不可逆性加重。

虽然目前鼻喷激素是治疗AR的一线药物，但一旦发生黏膜组织重塑，其治疗效果往往不理想，这尤其反映在持续性中-重度的AR患者^{[2, 14, 16]}。分析原因除了鼻腔黏膜肥厚导致鼻腔狭窄影响了药物进入和吸收外，更重要的是皮质类固醇激素对已经发生黏膜重塑的气道并无有效的逆转作用^[20-21]。并且如果持续暴露在变应原刺激下，重塑还会加重。以上原因可能解释了部分AR患者症状逐渐加重、药物治疗不理想的情况。而对于此类患者，适当的进行外科或物理干预，会起到良好的疗效^{[2, 22]}。

聚焦超声作为一种无创的外科技术，属于局部物理治疗，其原理是将体外发射的超声波聚焦到体内的病变组织，通过瞬态高温，使靶区组织变性，凝固坏死，达到治疗目的。而对于穿过非治疗部位不会造成损伤，具有良好的组织穿透性能量可聚集性^[23]。其在治疗AR时将能量定向聚集在含有大量免疫细胞、腺体、神经和丰富血管网的鼻黏膜下层形成点状凝固性坏死，直接破坏并减少黏膜重塑所增加的免疫细胞、分泌细胞和肥大的腺体，并闭锁扩增的血管，使得血浆渗出物减少，减轻黏膜水肿，同时还可以破坏黏膜下神经纤维和微神经节，降低了感觉神经的敏感性和胆碱能神经的兴奋性，最重要的是通过破坏已经增厚的基底膜和增生的纤维组织改变重塑的黏膜结构，使得增厚的鼻黏膜得以消融的同时，还保存了鼻黏膜表面组织的完整性，不会影响到鼻黏膜的分泌功能和纤毛运转功能。

本研究以持续性中-重度AR患者为研究对象，所有患者均经过3个月以上规范化的药物治疗无效或效果不明显。使用聚焦超声治疗后，在术后3个月、1年和2年的随访中症状VAS评分均好于治疗前，且有统计学意义。这说明对于药物治疗不理想的AR，聚焦超声能够起到良好的治疗效果，尤其是对于鼻塞症状明显的患者。但术后3个月、1年和2年的评分呈递增趋势，且它们之间的差异有统计学意义(B组术后3个随访阶段评分均有差异，P＜0.05)，可见聚焦超声的治疗效果是随着时间的延长而下降的。分析原因可能有以下两点：① 患者生活的环境无法改变，鼻黏膜仍遭到变应原持续性的刺激，鼻黏膜的变态反应仍然进行，鼻黏膜的组织重塑现象仍会继续；② 被聚焦超声破坏的黏膜下层组织包括大量免疫细胞、腺体、神经和丰富血管网随着时间的推移可能会有所修复，功能得到恢复。而对于联合治疗组A组，由于术后仍坚持使用小剂量鼻喷激素维持治疗，其术后3个月、1年和2年的VAS评分虽也有下降趋势，但并不明显，尤其是1 年内的随访评分之间无明显差异，且经过2年的长期随访其VAS评分仍然比较低，说明其远期效果比较满意。另外，A、B两组之间术后1年和2年时的评分比较也有差异(P＜0.05)，A组更低，且随访2年时A组的总有效率仍维持在71.4%，而B组则下降到53.1%，说明聚焦超声术后继续使用小剂量鼻喷激素能够帮助提高中远期疗效。分析原因，除了术后使用鼻喷激素可以减少术腔黏膜肿胀和渗出并帮助黏膜恢复外，更重要的是早期使用鼻喷激素可以有效抑制变应原持续刺激所引起的黏膜炎症状态，预防和减轻鼻黏膜再次组织重塑的发生^{[24, 25]}，并大大延长了聚焦超声物理治疗的效果。

对于药物治疗难以控制的持续性中-重度AR患者，聚焦超声的近期疗效显著，但与其他的外科治疗方法相同，它也并不是根本解决AR的方法，治疗后患者的鼻黏膜仍会遭受变应原的持续刺激，鼻黏膜的炎性反应仍会继续存在。手术治疗仅是打破了原有鼻黏膜组织重塑的结构和进程，为以后的药物继续治疗打下了基础。因此术后仍坚持合理的使用药物治疗来预防和控制鼻黏膜的炎症反应以及组织重塑，可以明显的延长其疗效时间，获得较好的远期疗效。但是与传统的手术治疗比较聚焦超声的安全性更高，能够更好地保护鼻黏膜功能，大大减少了并发症的发生，本实验术后无1例患者有鼻腔粘连、鼻中隔穿孔、鼻涕倒流等并发症也证明了这点。

参考文献

[1]	中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编委会鼻科组, 中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会鼻科学组. 变应性鼻炎诊断和治疗指南(2009年, 武夷山)[J]. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志 , 2009, 44 : 977–978. (0)
[2]	Wu A W, Ting J Y. Indications for surgery in refractory rhinitis[J]. Curr Allergy Asthma Rep , 2014, 14 (2) : 414. DOI:10.1007/s11882-013-0414-4 (0)
[3]	Seidman M D, Gurgel R K, Lin S Y, et al. Clinical practice guideline: allergic rhinitis executive summary[J]. Otolaryngol Head Neck Surg , 2015, 152 (2) : 197–206. DOI:10.1177/0194599814562166 (0)
[4]	Wei H, Zhang Y, Shi L, et al. Higher dosage of HIFU treatment may lead to higher and longer efficacy for moderate to severe perennial allergic rhinitis[J]. Inter J Med Sci , 2013, 10 (13) : 1914–1920. DOI:10.7150/ijms.7117 (0)
[5]	Wei H, Shi L, Zhang J, et al. High-intensity focused ultrasound leads to histopathologic changes of the inferior turbinate mucosa with allergic inflammation[J]. Ultrasound Med Biol , 2014, 40 (10) : 2425–2430. DOI:10.1016/j.ultrasmedbio.2014.05.016 (0)
[6]	Feng G F, Han Z L, Wang F, et al. Comparison of high-intensity focused ultrasound therapy under nasal endoscopy guidance versus first-line drug treatment in patients with persistent allergic rhinitis[J]. Gene Molecular Res , 2015, 14 (3) : 9865–9871. DOI:10.4238/2015.August.19.20 (0)
[7]	张静茹, 魏宏权, 夏炎, 等. 聚焦超声治疗变应性鼻炎患者的2年随访分析[J]. 中国医科大学学报 , 2014, 43 (3) : 253–264. ZHANG Jingru, WEI Hongquan, XIA Yan, et al. Focused ultrasound treatment of patients with allergic rhinitis two-year follow-up analysis[J]. J China Med Univ , 2014, 43 (3) : 253–264. (0)
[8]	韩继波, 孔勇刚, 许昱, 等. 射频消融和高能聚焦超声术治疗持续性变应性鼻炎疗效对比[J]. 临床耳鼻咽喉头颈外科杂志 , 2011, 25 (8) : 349–351. HAN Jibo, KONG Yonggang, XU Yu, et al. Clinical observation and comparison on radiofrequency ablation and focused ultrasound in treatment of perennial allergic rhinitis[J]. J Clin Otorhinolaryngol Head Neck Surgery , 2011, 25 (8) : 349–351. (0)
[9]	Brozek J L, Bousquet J, Baena-Cagnani C E, et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma(ARIA) guidelines: 2010 revision[J]. J Allergy Clin Immunol , 2010, 126 : 466–476. DOI:10.1016/j.jaci.2010.06.047 (0)
[10]	Ciprandi G, Mora F, Cassano M, et al. Visual analog scale (Vas) and nasal obstruction in persistent allergic rhinitis[J]. Otolaryngol Head Neck Surgery , 2009, 141 (4) : 527–529. DOI:10.1016/j.otohns.2009.06.083 (0)
[11]	石崧, 周水淼. 鼻后下神经下鼻甲支的应用解剖学研究[J]. 中国耳鼻咽喉头颈外科 , 2006, 13 (7) : 491–492. SHI Song, ZHOU Shuimiao. The study of the inferior turbinate branch of the posterior inferior nasal nerve[J]. Chin Arch Otolaryngol Head Neck Surgery , 2006, 13 (7) : 491–492. (0)
[12]	Bousquet P J, Combescure C, Neukirch F, et al. Visual analog scales can assess the severity of rhinitis graded according to ARIA guidelines[J]. Allergy , 2007, 62 (4) : 367–372. DOI:10.1111/j.1398-9995.2006.01276.x (0)
[13]	Bousquet J, Vignola A M, Chanez P, et al. Airways remodelling in asthma: no doubt, no more?[J]. Inter Arch Allergy Immunol , 1995, 107 (1-3) : 211–214. DOI:10.1159/000236980 (0)
[14]	Bousquet J, Jacot W, Vignola A M, et al. Allergic rhinitis: a disease remodeling the upper airways?[J]. J Allergy Clin Immunol , 2004, 113 (1) : 43–49. DOI:10.1016/j.jaci.2003.09.047 (0)
[15]	佘文煜, 董震. 实验性变应性鼻炎鼻黏膜组织重塑的特点[J]. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志 , 2006, 41 (1) : 48–52. (0)
[16]	Nakaya M, Dohi M, Okunishi K, et al. Prolonged allergen challenge in murine nasal allergic rhinitis: nasal airway remodeling and adaptation of nasal airway responsiveness[J]. Laryngoscope , 2007, 117 (8) : 881–885. (0)
[17]	Constantino Gde T, Mello Jr J F. Remodeling of the lower and upper airways[J]. Braz J Otorhinolaryngol , 2009, 75 (1) : 151–156. DOI:10.1016/S1808-8694(15)30847-8 (0)
[18]	Hirshoren N, Kohan M, Assayag M, et al. Extra domain-A fibronectin is necessary for the development of nasal remodeling in chronic allergen-induced rhinitis[J]. Ann Allergy, Asthma Immunol , 2013, 110 (5) : 322–327. DOI:10.1016/j.anai.2013.03.002 (0)
[19]	Kim T H, Lee J Y, Lee H M, et al. Remodelling of nasal mucosa in mild and severe persistent allergic rhinitis with special reference to the distribution of collagen, proteoglycans, and lymphatic vessels[J]. Clin Expe Allergy , 2010, 40 (12) : 1742–1754. DOI:10.1111/cea.2010.40.issue-12 (0)
[20]	Trifilieff A, EI-Hashim A, Bertrand C. Time course of inflammatory and remodeling events in a murine model of asthma: effect of steroid treatment[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol , 2000, 279 (6) : L1120–L1128. (0)
[21]	Vanacker N J, Palmans E, Kips J C, et al. Fluticasone inhibits but does not reverse allergen-induced structural airway changes[J]. Am J Respir Crit Care Med , 2001, 163 : 674–679. DOI:10.1164/ajrccm.163.3.2004160 (0)
[22]	Chhabra N, Houser S M. The surgical management of allergic Rhinitis[J]. Otolaryngol Clin North Am , 2011, 44 (3) : 779–795. DOI:10.1016/j.otc.2011.03.007 (0)
[23]	林欣然, 张龙城. 聚焦超声治疗变应性鼻炎研究进展[J]. 临床耳鼻咽喉头颈外科杂志 , 2012, 26 (14) : 670–672. (0)
[24]	She W, Takeuchi K, Suzuki S, et al. Remodeling of nasal mucosa by allergen exposure in guinea pigs is suppressed by steroid and pranlukast[J]. Rhinol , 2009, 47 (2) : 199–206. (0)
[25]	Miller M, Cho J Y, McEIwain K, et al. Corticosteroids prevent myofibroblast accumulation and airway remodeling in mice[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol , 2006, 290 (1) : L162–169. (0)