2017, Vol. 31
2. 南京医科大学国际变态反应研究中心;
3. 江苏省临床医学研究院过敏与自身免疫性疾病研究所, 江苏 南京 210029
2. International Centre for Allergy Research, Nanjing Medical University;
3. The Institute of Allergy and Autoimmune Diseases, Jiangsu Clinical Medicine Research Institution, Nanjing 210029, Jiangsu, China
变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是特应性个体接触变应原后主要由IgE介导的Ⅰ型变态反应疾病，是鼻黏膜的慢性非感染性炎症，临床表现为打喷嚏、清水涕、鼻痒、鼻塞等症状[1]。近年来AR在我国的流行率呈明显上升趋势[2-3]，造成沉重的疾病负担，严重影响患者的生活质量，是一个亟待解决的公共卫生和社会医学问题。
特应性个体暴露于吸入性变应原如屋尘螨、粉尘螨、致敏花粉、真菌、动物皮屑等是AR的主要发病原因。随着空气污染的加重，环境因素对AR的影响日益突出。早些年的研究表明[4]，暴露于汽车尾气排放的颗粒物(particulate matter，PM)环境中，可以激活特异性IgE抗体，引起组胺释放增多，使变态反应疾病的发病增加，且IL-4、IL-5、IL-6和IL-10 mRNA表达增加，IFN-γ水平降低。最近国内有研究发现[5]，PM2.5通过引起鼻黏膜上皮细胞的氧化应激和炎性反应在AR的发生发展中起重要作用。研究还显示[6]，空气中高浓度的PM2.5及PM10均可加重儿童尘螨AR的鼻部症状，且降低Th1细胞的功能。因此，避免接触变应原和加强环境控制在AR防治中显得十分必要。
除了环境因素，遗传在AR发病中也发挥重要作用。变态反应疾病有着相同或相似的免疫遗传学机制，也拥有许多共同的易感基因位点。全基因组关联研究(genome-wide association study，GWAS)加速了可能参与AR等变态反应疾病的某些新基因的发现[7]。有趣的是，IL-1受体样1(interleukin-1 receptor-like 1，IL1RL1)、HLA、IL-13、人类11号染色体开放阅读框(human chromosome 11 open reading frame 30，C11orf30) 的基因区域存在着特应性皮炎和哮喘或AR的共同的易感位点[8]。研究还发现[9]，谷胱甘肽硫转移酶P1(glutathione-S-transferase P1，GSTP1) 与IL-13基因的某些多态性位点具有显著关联，且都是哮喘的易感位点，但不同的IL-17A和IL-13基因型却对疾病的临床类型产生不同影响，或者局限在上气道(如AR)，或者包括下气道(如哮喘)。随着对变态反应疾病的相关基因及通路进行更深入的探索，将提高我们对AR发病机制的认识，有助于制定更好的防治策略，以实现精准医学的目标。
关于变态反应疾病的免疫学机制，多年来一直重视Th1/Th2免疫失衡在发病中所起的关键作用，即Th2细胞反应过度、Th1细胞反应不足被认为是导致AR发生发展的主要机制。最近受瞩目的是Th2细胞诱导热休克蛋白(heat shock protein，HSP)70的分泌，HSP70在AR患者的鼻腔灌洗液中的含量明显高于健康人，且IL-4和IL-5干预后可引起鼻黏膜上皮细胞分泌HSP70[10]。随着研究的深入，业已知晓辅助性T细胞的其他亚型Th9、Th17、Th22、ThGM-CSF等与调节性T细胞(regulatory T cells，Treg)的相互作用构成了更加复杂的免疫调控网络[11]。并且，新型细胞因子亦对AR的发病可能有重要作用。例如，IL-35的低表达可抑制Treg细胞的增殖，使Th17细胞的功能增强，IL-17分泌增加，导致Treg/Th17免疫失衡，参与AR的发病[12]。故目前对于Th1/Th2/Th17/Treg细胞模式在AR中的作用越来越受到关注[13]，而调节IL-35等细胞因子有可能成为AR新的治疗靶标。
除了T细胞亚群，嗜酸粒细胞的作用也不容忽视，它是AR发病机制中的核心效应细胞。许多研究对血清中的嗜酸粒细胞阳离子蛋白(eosinophil cationic protein，ECP)水平作为变态反应疾病的生物标志物进行了探讨。研究显示[14]，在AR患者中，血清ECP水平可能因变应原种类不同而有差异，但不管是何种变应原，其与AR患者血中的嗜酸粒细胞数量呈正相关，但ECP与总IgE水平并无明显相关。因此，血清和鼻分泌物ECP测定在AR、局部变应性鼻炎(local allergic rhinitis，LAR)和非变应性鼻炎(non-allergic rhinitis，NAR)的鉴别诊断中具有临床价值，值得进一步探讨，在此基础上研发临床适用、操作简便、结果准确的ECP检测试剂盒。
另一个值得关注的问题是，维生素D缺乏与儿童AR、哮喘和喘息的发生有密切关系[15]。新近的出生队列Meta分析显示[16]，妊娠期孕妇摄入高剂量维生素D可减少幼儿发生哮喘和喘息的风险。我们知道维生素D其实并不是一种单纯意义上的维生素，它属于类固醇激素家族，其核激素受体(vitamin D receptor，VDR)表达于至少17种组织或细胞中。人类的维生素D内分泌系统包括三种形式，即维生素D3、25羟维生素D[25(OH)D]和1, 25羟维生素D[1, 25(OH)2D]，后者是维生素D3的活性形式，对维生素D生物学作用的发挥起关键作用。研究证实[17-18]，1, 25(OH)2D对免疫细胞和细胞因子作用广泛，与许多免疫性疾病有关联，包括AR和哮喘。挪威的一项大型人群健康调查发现，维生素D在成年男性及女性AR的发病中所起的作用不同，男性较低的血清25(OH)D水平与AR高风险呈明显相关，在女性中却相反[19]。而我们关于维生素D通路VDR基因、CYP2R1基因与尘螨AR的关联研究也显示[20]，某些位点的单核苷酸多态性与AR易感性的关联可能受到年龄及性别的影响。进一步针对人体维生素D水平与变态反应疾病发生发展的研究是十分必要的，将有可能另辟蹊径为AR的预防和治疗提供新思路。
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