变应性鼻炎是变应原敏感个体由IgE介导的鼻黏膜的慢性炎症性疾病，主要症状为喷嚏、流涕、鼻塞和鼻痒等，严重影响患者的生活和工作及睡眠，对于哮喘伴发变应性鼻炎的患者，控制变应性鼻炎尤为重要。目前研究发现变应性鼻炎患病率明显上升，已影响全球人口的40%，成为世界范围的健康问题^[1-3]。变应性鼻炎的治疗方法众多，但惟一针对病因即通过调节免疫机制从而改变疾病自然进程的方法则是变应原特异性免疫治疗(allergen-specific immunotherapy，ASIT)，而且此种治疗方法在治疗结束后仍能维持疗效，已成为变应性鼻炎的一线疗法^[4-7]。

ASIT常用的治疗途径是皮下注射免疫治疗(subcutaneous immunotherapy，SCIT)和舌下含服免疫治疗(sublingual immunotherapy，SLIT)，尽管缺少直接进行对比研究，目前认为：SCIT在症状减轻方面可能更为有效，然而SLIT在安全性方面更有优势。SLIT可在家中进行，但其依从性则较SCIT差^{[3, 8]}，因此，SCIT仍然是一种主流且有效的治疗方式。由于SCIT治疗过程中剂量累加的不同，又将其分为常规免疫治疗加速免疫治疗，而加速免疫治疗又分为集群免疫治疗(cluster immunotherapy, CIT)和冲击免疫治疗(rush immunotherapy，RIT)。可能是考虑到其安全性等问题，SCIT在我国许多医院尚未开展，特别是RIT由于发生过敏反应的风险增加，国内外开展此项治疗的相对较少。

目前SCIT仍是国内外治疗变应性鼻炎的一种主要的ASIT方式，完整的治疗过程包括剂量累加阶段和剂量维持阶段，持续时间为3~5年。常规免疫治疗方案指在剂量累加阶段一般每周注射1次，每次1针，15周达到最大剂量后进入维持剂量阶段。集群免疫治疗指在剂量累加阶段每周注射1次，每次2~3针，大约4~8周达到剂量维持阶段。RIT则为每天注射2~3次，每1~3 h注射一针，甚至15~60 min注射一针，在1周内快速达到维持剂量^[9-10]。

多年来虽然进行了部分RIT作用机制方面的研究，但迄今为止仍不十分明确。Kim等^[11]研究发现，细胞免疫的修饰作用可能是其起作用的一种机制。在给尘螨过敏哮喘儿童进行RIT后发现CD3⁺和CD4⁺的IFN-γ/IL-5比率在RIT后8周和1年均可检测到明显增加，症状评分及针对尘螨变应原的外周血单核细胞增殖反应明显下降，表明RIT产生了CD4⁺Th2细胞向Th1细胞转化的持续性的修饰作用。短时间内反复高剂量刺激可能改变了抗原呈递细胞的作用，导致了向Th1细胞转化反应的发生，这可能在RIT治疗机制中具有重要作用。而Davis等^[12]研究了变应性鼻炎患者RIT后基因表达的变化，发现RIT导致了外周血样本基因表达的明显变化，而且血清特异性IgG4也明显增加，表明RIT诱导了固有免疫及获得性免疫的快速和动态的变化，而这种变化在过敏患者的外周血中可观察到，这些变化可能与治疗后抗原特异性免疫球蛋白的改变直接相关。

对外周血单核细胞基因表达变化的研究分析发现，许多参与免疫反应的因子如IL-8、IL-1b、CD40L、CXCL1、BCL-6、BTK和COX2(PTGS2基因)表达升高，特别是IL-8 (CXCL8) 表达升高最显著。IL-8(CXCL8) 在造血祖细胞的迁移及全身和局部的白细胞迁移中起重要作用，而且IL-8、IL-1b和CXCL1由单核细胞产生并可在炎性反应中激活靶细胞，这些均表明在RIT后外周血单核细胞活性增加。BCL-6和COX-2的作用是促进白细胞的存活，B细胞分化成浆细胞由CD40配体(CD40L或CD154) 调节，而这些配体由激活的T细胞表达，BCL-6影响固有免疫和获得性免疫，因为BCL-6是树突状细胞中的转录抑制因子，近来已证实BCL-6除了在B细胞形成过程中起关键作用外，也是滤泡辅助性T细胞产生的主要调节器。这些因子在RIT过程早期的表达升高可能促进B细胞分泌抗原特异性抗体IgG4的产生。Davis等^[12]在研究中发现RIT完成后早期，变应性鼻炎的患者基因表达即可出现变化，说明RIT诱导了快速和强力的T辅助细胞反应，改变了B细胞抗体产物导致“封闭抗体”IgG4的产生，从而减轻了变应性鼻炎的症状。由此可见，对细胞免疫作用的影响可能是RIT作用机制的关键。

1911年，英国医生Leonard Noon首次报道了ASIT成功控制季节性变应性鼻炎(花粉症)患者的症状，而Noon的合作者John Freeman继续进行相关研究并于1930年首次报道了RIT。其同事William Frankland在1954年首次进行了ASIT的临床对照试验，此后该疗法得到进一步发展^[13]。虽然ASIT应用于变应性疾病的治疗已100多年，大量的临床实践数据及Meta分析证实了SCIT的临床疗效，但仍未获得大多数患者的认可并接受治疗，除了对可能发生严重过敏反应的担忧外，治疗周期过长及往返医院过于频繁等不方便因素也是在变应性鼻炎患者中难以推广应用的主要障碍之一，特别是在剂量累加阶段，常规免疫治疗每周要往返医院一次，且每次治疗后至少需观察半小时，共需要15周的时间。而集群免疫治疗虽将剂量累加阶段缩短至7周左右，耗费时间成本仍然较高，且完成整个治疗过程需3~5年，因此患者的依从性可能受影响。而对于RIT，剂量累加阶段的时间缩短至1周之内，大大缩短了时间成本，从而提高了患者的依从性^[14-16]。RIT疗程明显缩短，但是目前尚没有此种治疗方式的统一规范原则，而国内现有的RIT方案多是参考欧美的注射治疗方法确定注射时间表，一般每1~3 h注射1针，甚至可每15~60 min注射1针，共约1~7 d；在剂量维持阶段，各种方案均是每4~8周注射1针^{[14, 16-19]}。目前国内外相对于常规和集群免疫治疗，RIT开展的相对较少，而分析开展RIT存在较多的问题：① 由于缺乏统一的标准，国内外针对不同的变应原，甚至是同一种变应原设计的RIT方案及时间也有所不同；② 国内使用的变应原疫苗标准化程度不同，有些使用的是变应原浸液，即粗抗原免疫治疗，因而所得结果无统一判断标准；③ 我国与西方国家在人种、地理及环境方面不同，RIT可能在治疗效果及安全性方面存在差异；④ 由于缺乏多中心、大样本的研究，我国各地为数不多的进行RIT的临床机构无法遵循统一的规范原则，因而急需建立多中心的联合研究，构建全国统一的RIT操作规范及标准，以便安全有效地扩展RIT的应用范围^{[14, 16-21]}。

20世纪80年代后期，英国发生了26例SCIT治疗过程中的致死性不良反应事件，而美国在1973~2001年间发生了74例致死性不良反应。因此，SCIT的安全性曾受到质疑，而RIT由于短时间内剂量递增过快，其安全性问题更是引起担忧。根据调查发现，早期发生的致死性不良事件主要由于全科医师开具不专业的过敏原治疗处方以及SCIT缺乏医学监督、未能及时处理所发生的过敏反应所致^[22-26]。传统SCIT发生过敏反应的风险为0.84%~46.7%，而RIT可能伴随着全身过敏反应的风险增加至27%~100%，而且需要住院密切监测患者的全身反应。由于部分学者认为RIT比常规免疫治疗方案风险更大，尤其是在剂量累加阶段，因此，RIT的相关文献较少。国内外学者近年来进行的严谨、长期的观察研究，没有发现RIT发生致死性的全身反应。针对RIT，全身反应的发生率可通过预防使用抗组胺药和糖皮质激素而减轻。近年的文献显示^{[20-21, 27-30]}，RIT的安全性已与常规免疫治疗无异。

国外有研究者进行的实验结果表明^{[12, 16, 31]}，大剂量的ASIT才有效，因此短时间内大剂量递增变应原的RIT较常规免疫治疗更易较早产生作用，控制变应性鼻炎患者的症状，并诱导患者体内免疫指标的改善。有研究发现，RIT在剂量维持阶段可更早产生特异性IgG4并长时间产生作用，在远期疗效、症状控制以及免疫调节方面具有较强作用^[12]。具体表现在：① 减轻甚至完全控制变应性鼻炎的症状，提高患者的生活质量；② 可减少甚至停用抗过敏药物；③ 重塑免疫系统，使其趋于正常；④ 防止出现新的过敏原；⑤ 可预防变应性鼻炎发展成哮喘及新增过敏症^{[12, 14, 27-30]}。远期疗效方面的观察，药物治疗无效的严重变应性鼻炎患者，在接受3~4年的免疫治疗(常规免疫治疗或冲击免疫治疗的患者)后，临床疗效延续到治疗停止后的3年以上。欧洲6个医疗中心对205例变应性鼻炎儿童的研究表明，免疫治疗(常规免疫治疗或冲击免疫治疗的患者)3年后可有效降低变应性鼻炎向哮喘发展的概率，免疫治疗(常规免疫治疗或冲击免疫治疗)组有19%发展为哮喘，而药物治疗组高达32%。现在由于开展时间和研究深度的不足，单纯RIT的远期疗效目前尚未见报道^{[14, 32-34]}。

由于考虑到可能出现的过敏反应风险，变应性鼻炎RIT国内外开展均不多，特别是国内开展此项研究的更少，多集中于对其安全性及有效性的研究^[17-21]，针对发病机制方面的深入研究较少，如何安全地进行RIT仍是临床关注的重点。根据中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会新制定的“变应性鼻炎诊断和治疗指南”^[35]，ASIT已成为变应性鼻炎的一线治疗手段。而RIT是变应原快速增量的治疗方法，ASIT的适应证和禁忌证亦适用于RIT，但因考虑到患者需要住院观察，因此应根据指南严格分析其适应证及禁忌证，有利于正确判断及处理过敏反应。

变应性鼻炎RIT的适应证尚未见统一的标准，目前的文献亦未见病例选择适应证的详细报道。因RIT属于变应性鼻炎免疫治疗的一种方式，因此符合常规免疫治疗适应证的患者原则上均可考虑进行RIT，但因短时间内注射较大剂量的变应原，可能会引起医患双方的担忧，因此入组选择需根据患者情况更加严格。参考“变应性鼻炎诊断和治疗指南”^[35]及世界变态反应组织(WAO)等的相关说明及国内冲击免疫治疗的文献报道^{[20-21, 36]}，RIT的适应证考虑如下：① 年龄在5~60岁之间(不建议5岁以下儿童行RIT治疗)；② 患者应知情同意，充分了解RIT的优势、可能出现的风险及要采取的应对措施；③ 合并哮喘患者，哮喘经治疗稳定后，近2个月内无发作，肺功能检查正常；④ 尘螨过敏或以尘螨过敏为主的患者；⑤ 依从性较好的患者。

研究发现^{[12, 16, 27]}，RIT在临床应用过程中发生过敏反应或其他严重不良反应较常规免疫治疗多见，因此除了常规免疫治疗的禁忌证同样适用于RIT外，还要考虑一些其他因素，如：① 患者不能充分理解RIT可能带来的风险增加及不愿住院治疗者；② 伴有严重的或未控制的哮喘(FEV1＜80%预计值)以及不可逆的呼吸道阻塞性疾病；③ 正在使用β受体阻滞剂或血管紧张素转化酶(ACE)阻滞剂的患者；④ 严重的心血管疾病；⑤ 严重的免疫性疾病；⑥ 严重的心理障碍者；⑦ 恶性肿瘤；⑧ 妊娠期。

RIT发生不良反应的可能性较常规免疫治疗增加，虽然经过药物预处理后开始进行RIT所发生的不良反应有所减少^{[12, 16, 20-21, 27]}，但因短时间内变应原剂量的集中增加可能会增强机体的敏感性，导致治疗过程中炎性介质的释放增多，因而仍有较高的不良反应发生可能性，因此必须高度重视。与常规SCIT一样，RIT局部不良反应主要为变应原疫苗注射部位出现瘙痒、红晕、肿胀、硬结、坏死等现象，一般24 h内自行消退，不影响治疗。如果局部反应连续发生，提示治疗剂量过大，需考虑减量并予以局部对症处理，并根据患者的意愿及局部处理情况确定是否终止RIT而改为常规免疫治疗。

全身不良反应一般可分为4级。Ⅰ级为轻度全身反应：局部荨麻疹、鼻炎或轻度哮喘；Ⅱ级为中度全身反应：缓慢出现(＞15 min)全身荨麻疹和/或中度哮喘；Ⅲ级为严重(非致命)全身反应：迅速出现(＜15 min)全身荨麻疹或肌肉血管性水肿和/或严重哮喘；Ⅳ级为过敏性休克：迅速出现瘙痒、潮红、红斑、全身性荨麻疹、喘鸣(血管性水肿)。应根据分级情况处理全身不良反应，Ⅰ级反应对症处理后，根据患者意愿可终止RIT，或改为常规免疫治疗；Ⅱ级终止RIT，调整剂量可考虑行常规免疫治疗；Ⅲ级和Ⅳ级可考虑终止免疫治疗并对症处理。虽然目前经预先使用抗过敏药物处理后进行RIT，其过敏反应特别是全身过敏反应的发生率有所下降，且文献报道^{[14, 29-30]}其安全性与常规免疫治疗总体上相似，但目前仍缺乏多中心、大样本的研究报道，因此对由此可能引发的全身不良反应要引起高度重视。RIT应在正规的有经验的专业医护人员监护下进行，以确保其安全有效^{[15, 20-21, 35-36]}。

迄今为止，相对于常规免疫治疗及集群免疫治疗来说，临床开展RIT仍较少，并未有多中心、大样本的研究，可能还是考虑到安全性的问题。国内外虽有少量文献进行了相关报道，但没有统一的研究设计及标准。RIT的优点在于可大大节省剂量累加阶段的时间成本，且短时间内较大剂量的变应原注射更有助于抗体的产生并控制患者的症状。因此，呼吁国内的标准化变应原免疫治疗中心联合制定统一的治疗方案及规范，以利于进一步开展相关研究并推广此项治疗，从而在确保安全的前提下使患者获得更大的益处。