2017, Vol. 31
变应性鼻炎(allergic rhinitis, AR)是指特应性个体吸入变应原后主要由IgE介导的鼻黏膜的非感染性炎症疾病，是鼻科高患病率的难治性疾病之一[1]。世界变态反应组织(WAO)发布的2011~2012年变态反应白皮书指出，全球范围内变态反应性鼻炎发病率仍然持续保持上升趋势，给人类健康和社会经济均带来沉重的负担，应将其作为全球公众健康问题给予足够的重视[2]。AR是诱发哮喘的重要因素之一，全球有近5亿、我国近1.5亿人罹患AR[3], 因此近百年来对该病的发病机制进行了大量的研究以期寻找出遏制发病率不断上升的有效预防策略及治疗方法。目前，在AR发病机制上，易感人群接触特应性变应原，经鼻黏膜上皮细胞(nasal epithelial cells, NECs)的物理屏障即纤毛黏液输送系统后，被鼻黏膜层局部抗原提呈细胞(antigen-presenting cells，APCs)识别、转运并于区域淋巴结内将变应原肽段提呈给初始T淋巴细胞并促使其向Th2细胞亚型转化。Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-10及IL-13等细胞因子发挥免疫学功能，参与AR的发病机制，其中，IL-4是B淋巴细胞免疫球蛋白IgM向特异性IgE转化的必要因素，IL-5诱导鼻黏膜局部嗜酸性粒细胞的聚集及炎症介质的释放[4]。当机体再次暴露于特异性变应原后B淋巴细胞扩增并分化成为分泌型浆细胞，分泌特异性IgE，与肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面的高亲和性受体Fc段结合，致肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺、白三烯等炎症介质导致鼻黏膜血管扩张及腺体分泌，表现为鼻塞、流涕等症状[5]。其中，作为接触外界环境因素的第一道防线，除物理化学屏障功能外，鼻黏上皮细胞还是一种重要的免疫学屏障，其免疫学活性在AR的发病机制中所扮演的角色不可替代[6]，深入了解鼻黏膜上皮细胞的免疫学活性对AR发病机制的揭示十分必要。
1 鼻黏膜上皮细胞与变应原鼻黏膜上皮细胞主要通过表达模式识别受体(pattern-recognition receptors, PRRs)识别高度保守的微生物结构，这种由基因编码的识别系统使人体快速而准确的识别并捕捉各种病原体，其中包括吸入性变应原的识别。Toll样受体是首先被发现的重要PRRs之一；1997年以来，哺乳动物体内已发现了11种TLRs(TLR1-TLR11)，2007年，编码10种TLRs(TLR1-TLR10) 的mRNA在人类鼻黏膜上皮细胞中均被检测到[7-8]。外源性微生物的二或三酰酯肽类，肽聚糖，磷脂壁酸(Lipoteichoic acid, LTA)，鞭毛蛋白(Flagellin)，双链RNA, CpG, 单链DNA等均是能够被TLR高度识别的配体。其中TLR4是目前已明确的鼻黏膜上皮细胞表达的能够直接识别尘螨变应原蛋白片段Derp的受体[9]。核苷酸结合寡聚化结构域蛋白(nucleotide-binding oligomerization domain, NOD)1和2也相继被发现表达于气道上皮细胞，该类模式识别受体分别识别革兰阴性菌肽聚糖片段和肽聚糖的胞壁酰-二肽片段(muramyl-dipeptide, MDP)[10]。另外，天然免疫中较受关注的另一种模式识别受体Rig-样受体也被发现可表达于上下气道黏膜上皮细胞，该类受体由维甲酸诱导基因Ⅰ(retinoic acid-inducible gene Ⅰ, RIG-Ⅰ)、黑色素瘤分化相关基因5(melanoma differentiation associated gene 5, MDA 5) 和生理实验室基因2(laboratory of genetics and physiology, LPG)构成，主要识别RNA/DNA链，启动Ⅰ型干扰素反应[11]。虽然以上三种模式识别受体系统在变应原识别中的发生机制的研究结果仍然存在较多争议，鼻黏膜上皮细胞能够识别并处理变应原结构这一观点已被认可，这为以鼻黏膜上皮细胞为靶细胞对鼻变态反应初始环节进行干预或治疗提供了坚实的理论基础。
接触并识别变应原后，鼻黏膜上皮细胞免疫调控功能发生变化导致AR发病机制中的下游T、B淋巴细胞等免疫应答的发生。目前，“蛋白酶假说(protease hypothesis)”被接受并成为研究特点之一，该假说是指含有蛋白酶的吸入性变应原能够直接打开气道上皮细胞之间的细胞连接(tight junctions)导致屏障结构的破坏继而引发下游免疫应答[12]。Herbert[13]及Tulic等[14]的研究结果提示，尘螨变应原蛋白Derp 1通过内含蛋白酶破坏AR患者鼻黏膜上皮细胞闭锁蛋白(Occluding)和紧密连接蛋白(Claudin)片段打开鼻黏膜上皮细胞的细胞连接，使鼻黏膜的物理及免疫学屏障功能受损继而引起下游的免疫应答。然而，Heijink等[15]的针对气道上皮细胞的研究中使用标准化的尘螨提取物(HDM extract)却没有这种破坏性作用。另一项针对变应性鼻炎鼻黏膜上皮细胞的研究结果也提示, 这种尘螨提取物影响上皮屏障功能的能力较Derp1弱[16]。豚草、桦树、野茅等季节性AR的特异性变应原亦通过蛋白酶依赖的方式破坏AR鼻黏膜上皮细胞之间的细胞连接，同时增加上皮细胞通透性的特性也逐渐被发现[17]。基于上皮细胞的屏障作用被破坏的研究结论，针对此在临床实践中的干预性研究结果较为乐观，同时也印证了该机制参与变应性鼻炎发病。脂质体(Liposomes)作为鼻黏膜上皮细胞的保护性表面活性剂之一，被应用于AR的治疗并取得肯定的临床疗效。Bohm等[18]应用脂质体治疗AR的临床研究显示，鼻喷脂质体可明显减轻AR的症状，且较色甘酸钠更为有效。另外，脂质体在变应原疫苗或药物输送方面的作用也在变应性鼻炎的研究中取得了良好的效果[19]。而这种上皮屏障功能的破坏或削减，成为AR发病机制中鼻黏膜免疫活性对下游免疫调控功能发生变化的结构基础。
2 鼻黏膜上皮细胞与树突状细胞的信息传递目前的研究认为，鼻黏膜上皮细胞主要通过表达CCL20(MIP-3α)募集树突状细胞至鼻黏膜局部并诱导树突状细胞的成熟，CCL20能够与未成熟树突状细胞表面标记CCR6特异性的结合，从而诱导树突状细胞的迁移和成熟[20]。CCL20的表达水平受到多种因素的调控，包括IL-1β、TGF-β、IL-17等细胞因子，dsRNA、PGN等模式识别受体配体均可诱导鼻黏膜上皮细胞高表达CCL20[21-22]。Pichavant等[23]的研究结果较早证实了屋尘螨变应原蛋白Der p1能够使鼻黏膜上皮细胞CCL20释放增多。Osterlund等[24]的研究结果提示, Der p2通过NK-κB及MAPK途径也可导致上皮细胞CCL20的表达增多。然而其他吸入性变应原对AR患者CCL20/CCR6途径的影响及机制目前尚不明确。鼻黏膜上皮细胞通过功能性细胞因子GM-CSF、IL-15促进外周血中数量较少的树突状细胞增殖的功能也已经被认可。Tibor等[25]的研究结果表明，吸入性变应原能够快速促进CD11c+MHC Ⅱ+DCs聚集, 并且使树突状细胞的增殖倍数较健康对照组增加3倍，是气道发生变态反应中树突状细胞扩增最主要的因素。
同时，TSLP、IL-25和IL-33是鼻黏膜上皮细胞分泌的在鼻变态反应中较为关键的细胞因子，被称为“警报素(alarmins)”, 是目前鼻黏膜上皮细胞免疫功能研究的热点分子[26]。其中，鼻黏膜上皮细胞对树突状细胞免疫功能的调控还依赖于TSLP的分泌。研究发现，TSLP诱导树突状细胞表面MHC-Ⅰ/Ⅱ类分子、CD40、CD80、CD86、OX40L的表达，尤其是OX40L能够促使幼稚T淋巴细胞向Th2方向分化，从而参与鼻变态反应的发生与发展[27]。鼻黏膜上皮细胞与树突状细胞的信息传递是接触特异性变应原后的早期环节，在AR发病中具有重要意义。
3 鼻黏膜上皮细胞与B细胞的信息传递TNF家族的BAFF及扩增诱导因子(proliferation inducing ligand, APRIL)是诱导B淋巴细胞成熟和增殖的重要分子，大量的研究已经发现，鼻黏膜上皮细胞能够表达这两种细胞因子并试图探讨其对B淋巴细胞免疫球蛋白表达转化的途径及其在变应性鼻炎发病中的意义[28-29]，以期以鼻黏膜上皮细胞为靶细胞进行干预来调控B淋巴细胞的免疫学功能来治疗AR。鼻黏膜上皮还能够表达免疫球蛋白转化复合体(immunoglobulin class switch recombination, CSR)，CSR和IgA/IgE的产生被认为是接触变应原后B淋巴细胞参与变态反应最重要的免疫学功能之一，CSR的表达呈CD40-CD40L配体依赖性，而上皮细胞来源的BAFF和APRIL在研究中被发现能够增强CD40-CD40L配体途径的表达和功能[30]，鼻黏膜上皮细胞以此与B淋巴细胞进行信息传递，调控B细胞的免疫活性。最近的一项针对肾病的研究发现，扁桃体上皮细胞来源的TSLP也具有促进CSR形成的作用，并继而增加血清及肾脏中IgA的水平[31]。
回顾这些研究结果我们不难发现，气道黏膜上皮细胞在变态反应中并非仅通过与树突状细胞之间的信息传递参与免疫调控，亦可以通过细胞因子或细胞连接直接与B淋巴细胞进行信息传递并参与变态反应的发生与发展。
4 鼻黏膜上皮细胞与Th2细胞特应性个体暴露于吸入性变应原后，鼻黏膜上皮细胞能够诱导DCs调控naive T细胞向Th2细胞分化，Th2细胞分泌的IL-4、IL-5和IL-13等再次调控上皮细胞的免疫学活性。然而，现有研究结果显示，Th2细胞与气道上皮细胞之间的信息传递不仅是间接的，鼻黏膜上皮细胞能够越过树突状细胞，直接对Th2细胞进行免疫调控。Ying等[32]的对哮喘患者的气道上皮细胞分别与Th1和Th2细胞信息传递的研究结果认为, 气道上皮细胞来源的TSLP能够特异性地趋化Th2细胞，而非Th1细胞。Montes等[33]对哮喘患者的研究发现，下气道上皮细胞来源的CC趋化因子配体1(CC chemokine ligand, CCL1/Ⅰ-309) 的表达是趋化Th2类细胞的重要因子，可能通过CCL1-CCR8途径进行直接的信息传递。另外，观察到屋尘螨变应原蛋白Der p能够诱导上皮细胞CCL17的高表达[34], CCL17是CCR4的高亲和性配体，CCR4表达于Th2细胞，上皮细胞亦可能通过这一途径与Th2细胞进行直接的信息传递。最近的一项研究也得到了同样的结果，并以此为靶点，使用受体异构体拮抗剂成功阻遏Th2细胞CCR4的表达，以期干预哮喘的疾病进程并取得了一定的效果[35]。除了分泌趋化因子、细胞因子外，二者通过细胞之间的直接接触来进行信息传递也得以证实，气道上皮细胞表面表达HLA-DA，ICAM-1，B7，CD40与Th2细胞表面受体直接结合诱导Th2细胞产生功能性细胞因子[36]。目前，气道上皮细胞与Th2细胞信息传递的研究已逐渐成为热点，然而多集中在哮喘的下气道上皮细胞的研究中，鼻黏膜上皮细胞与Th2细胞的信息传递机制仍需要更多的研究来探索。
5 鼻黏膜上皮细胞与Th1细胞的信息传递鼻黏膜上皮细胞与Th1淋巴细胞同样通过细胞因子进行信息传递。目前的研究认为，上皮细胞通过分泌CXCR3、CXCL8、CXCL9、CXCL10和CXCL11作为配体结合Th1细胞表面受体来完成二者间的信息传递。除此之外，JACI中2016年的一项研究认为，上皮细胞来源的CXCL8、CXCL9、CXCL10还能够趋化纤维细胞的迁移[37]。以该途径为靶点，Fenwick等[38]最近应用JAK抑制剂PF1367550抑制气道上皮细胞CXCL9、CXCL10和CXCL11的表达治疗激素抵抗及慢性阻塞性肺炎并取得一定的疗效，并指出这可能成为治疗激素抵抗及慢性阻塞性肺炎的新途径。以上的研究选择气道上皮细胞与Th淋巴细胞之间的信息传递途径为靶点进行干预并取得了一定疗效，这也可能成为治疗或预防AR的新选择。
6 鼻黏膜上皮细胞与其他免疫细胞的信息传递随着对鼻黏膜上皮细胞免疫学活性及其与T淋巴细胞、B淋巴细胞信息传递途径在变态反应病理生理机制中的作用及意义的研究与探讨，上、下气道上皮细胞与其他免疫细胞之间的信息传递机制的研究也逐渐被重视。较近的报道是关于下气道上皮细胞与嗜酸性粒细胞、中性粒细胞在哮喘患者气道黏膜中的信息传递机制或相互影响途径[39]。Zou等[40]的研究结果显示，气道上皮细胞来源的胰岛素样生长因子1(Insulin-like growth factor-1, IGF1) 能够诱导CD8+T淋巴细胞的细胞极性。因此，鼻黏膜上皮细胞与不同类型的免疫细胞之间的信息传递通过相似的途径实现，即通过分泌性功能性细胞因子和/或细胞间的直接接触。同时，鼻黏膜上皮细胞的免疫活性复杂多向，能够与多种免疫细胞进行信息传递。
综上所述，AR病程中以围绕Th2方向的免疫应答特征的第一环节即鼻黏膜上皮接触特异性变应原后免疫学功能被活化，加之之后的T淋巴细胞效应性细胞因子的释放。NECs能够释放大量的前炎症因子、生长因子和趋化因子，级联放大获得性免疫应答，与树突状细胞、T淋巴细胞及B淋巴细胞进行信息传递从而参与AR的发病。鼻黏膜上皮细胞的免疫学活性在AR发病的复杂免疫学网络中起到关键性的作用，与其他细胞之间的信息传递机制更是具有复杂性、多向性的特点。对鼻黏膜上皮细胞免疫活性的认识有助于更好地了解变应性鼻炎的发病机制，为寻找治疗变应性鼻炎新靶点提供思路或视角。
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