变应性鼻炎(allergy rhinitis, AR)是由变应原刺激机体后IgE介导的Ⅰ型变态反应所导致的上呼吸道(鼻腔)黏膜的慢性非感染性炎性疾病，主要以鼻腔高反应性、分泌物增多、炎性细胞浸润和上皮重塑为特征^[1]。AR患者在接触变应原后的几分钟内，免疫细胞释放组胺、蛋白酶、半胱氨酰白三烯、前列腺素等细胞因子。其中一些因子产生早期症状，其他的因子促使炎性细胞产生增加，并使炎性细胞渗透到鼻黏膜的数目增加。AR常与其他疾病相并存，如哮喘、鼻息肉和分泌性中耳炎等。

“变应性鼻炎及其对哮喘的影响”(allergic rhinitis and its impact on asthma, ARIA)指南根据患者症状的持续时间将AR分为间歇性AR和持续性AR^[1]。然而，在AR患者无症状时期也可以在鼻腔观察到慢性炎性细胞和介质的上调^[2]。这种“最轻持续性炎症”(minimal persistent inflammation, MPI)刺激鼻黏膜，导致对变应原的特异性刺激的敏感性增加，并且对同样水平变应原的炎性反应增强^[3]。

MPI是一种病理生理现象，指在暴露于变应原的黏膜上皮细胞中炎性细胞浸润(嗜酸性粒细胞、中性粒细胞)并伴有细胞间黏附分子(intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1) 的表达，但没有出现临床症状。最开始是在支气管哮喘中描述MPI，后来在尘螨变应原过敏的AR中提到，患者没有症状但是常年暴露于尘螨，鼻黏膜表现为炎症状态。由于ICAM-1在非过敏患者或没有接触变应原的过敏患者中不表达，而特异性表达在接触变应原的过敏患者的黏膜上皮细胞，因此ICAM-1被认为是变应性炎症的标记物^[4]。

从临床角度来看，避免接触变应原是管理变应性疾病的一个重要部分，但单纯避免接触变应原的措施一般不能很好地改善症状^[2]。而AR患者的治疗通常以减轻症状为主，短期的对症治疗并不能彻底消除炎症，如在过敏季节，针对患者症状的治疗并没有解决在无症状期存在的炎性反应。许多研究者建议减轻无症状时期的炎性反应可能会对AR发病、进展以及严重程度有积极的影响^[5]。这表明AR的治疗应旨在减少炎性反应以及减轻或缓解症状，例如，变应原暴露整个时期应进行持续治疗而不是根据个人症状按需用药^[6]。目前，有三种主要的方式可能对MPI有影响，可用于治疗AR，包括抗组胺药、抗白三烯药和鼻内糖皮质激素(intranasal corticosteroids, INS)。

抗组胺药可以改善早期H1受体介导的症状，如打喷嚏、瘙痒、流涕、轻度鼻塞^[7]。在体外研究中，氯雷他定和地氯雷他定可以显著抑制组胺诱导ICAM-1、P-选择蛋白、IL-6以及IL-8的表达。有症状的AR患者临床试验中，研究者使用两种不同的第二代口服抗组胺药(地氯雷他定和左西替利嗪)治疗后发现，患者鼻黏膜炎性细胞和炎性介质的水平明显降低^[8-9]。

虽然抗组胺药通常是按需使用，有些研究者建议持续使用抗组胺药可以通过减少炎性细胞浸润来减轻MPI状态^[4]。目前有研究比较了持续治疗和按需治疗患者的炎性标志物水平。在花粉过敏的受试者中，西替利嗪和氮卓斯汀分别连续给药4周和12周，与按需治疗相比，能够更有效地减少鼻腔嗜酸性粒细胞和中性粒细胞数目，氮卓斯汀还可以抑制ICAM-1的表达。

常年性变应原致敏的患者每日使用氯雷他定或西替利嗪治疗，可以观察到黏附分子ICAM-1和嗜酸性粒细胞较按需使用具有更大程度的减少^[10]。但是花粉致敏的儿童持续使用1个月氯雷他定治疗，与按需使用相比，没有观察鼻腔灌洗中嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(eosinophil cationic protein, ECP)水平的差异^[11]。也有研究显示，常年性AR患者持续使用6个月左西替利嗪治疗，与按需使用相比，鼻嗜酸性粒细胞或ICAM-1水平无显著性差异^[12]。

第二代抗组胺药能有效改善早期症状，但对鼻部症状的改善在持续使用和按需使用方面，一直没有得到一致的结论。有两项研究也观察到支气管高反应性的降低。这些结果提示连续治疗与按需治疗相比能得到更好的临床结果。然而，因为在这些研究中治疗开始时患者的过敏症状就存在^[11-12]，研究结果很大程度上反映了持续治疗对临床明显的炎症的影响而不是亚临床MPI水平的变化。

半胱氨酰白三烯是导致鼻部过敏症状的重要介质，特别是鼻塞，建议使用白三烯受体拮抗剂(LTRAs)治疗中重度AR或AR合并哮喘的患者^[13]。白三烯是花生四烯酸经过5-脂肪氧合酶通路的代谢产物，在变应性炎性反应的速发相和迟发相均发挥着重要作用^[14]。研究表明，孟鲁司特能够减轻所有AR患者的鼻部症状，包括鼻塞，虽然其他作用不如抗组胺药和INS^[15]。

Xu等^[16]荟萃分析发现，孟鲁司特能够明显改善不伴有哮喘AR患者的夜间鼻部症状。LTRAs药物已经证实可以降低IL-4和IL-13的表达水平和增加干扰素-γ、Th1细胞因子表达，从而促使特应性Th2细胞因子模式向非特应性Th1模式转移^[17]。LTRAs还可减少AR患者的外周血中嗜酸性粒细胞数目。

LTRAs联合应用口服H1抗组胺药或INS治疗AR比单用LTRAs更有效果。一篇荟萃分析研究显示，中-重度AR患者联合应用孟鲁司特和丙酸氟替卡松比单独应用孟鲁司特症状改善更加明显，并且也能改善患者生活质量^[18]。Erdogan等^[19]发现地氯雷他定联合孟鲁司特对持续性AR患者的生活质量、睡眠症状有较好疗效，特别强调孟鲁司特对夜间症状的治疗作用。由于孟鲁司特在减轻哮喘患者的支气管症状方面也非常有效，AR合并哮喘的患者孟鲁司特也是合理选择^{[1, 20]}。

使用INS治疗MPI的证据最强。INS能有效减轻AR早期和晚期的鼻塞、鼻漏、打喷嚏和鼻痒，并且没有全身使用糖皮质激素相关的不良反应^[21]。两个大型荟萃分析发现INS与口服或局部使用抗组胺药物相比，在减轻鼻部症状方面具有更好的疗效，在缓解眼部症状方面的疗效至少相同^[22]。

糖皮质激素抑制变应性炎症的机制较为复杂，目前尚未完全清楚。然而，疗效产生主要是由于它们调节与炎症相关蛋白的表达作用。在细胞质中，糖皮质激素结合并激活糖皮质激素受体。这种糖皮质激素受体复合物通过结合靶基因区域的糖皮质激素反应元件正/负启动子来调节DNA转录。糖皮质激素受体复合物与细胞质转录因子如核因子(NF-κB)和活化剂蛋白-1(AP-1) 之间的相互作用发生也可以抑制基因的表达。

在AR受试者的临床试验中，INS抑制鼻腔上皮细胞中变应原诱导的ICAM-1表达^[23]。鼻腔气道中炎性细胞如嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞浸润、活化和存活，经过INS治疗后明显受到抑制^[24]。虽然INS如糠酸莫米松、丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松具有极低的全身吸收^[25]，INS也能抑制系统性炎性标志物上调，包括接触变应原后循环系统中特异性IgE抗体和嗜酸性祖细胞。此外，INS增加了变应原达到阈值剂量以及引起过敏症状的组胺浓度。INS显著减少或消除鼻上皮中抗原呈递郎罕细胞，其可以部分地解释INS在减轻AR患者敏感性方面的作用机制。此外，INS的治疗已经显示可减少AR和哮喘的患者看急诊的次数^[26]。

因为具有MPI状态的受试者显示出对接触变应原后敏感性的增加，延迟季节性症状的发作可能是抑制MPI状态的临床目标。预防性使用INS已经证实可以推迟季节性AR患者的症状发作并降低症状严重程度^[27]。两项随机安慰剂对照试验在花粉季前4周开始使用糠酸莫米松、布地奈德、二丙酸倍氯米松治疗并坚持到进入花粉季后4周^[28]，与安慰剂相比，预防使用鼻内糖皮质激素能够显著延迟症状的发作，并且在花粉季节开始后没有症状的天数明显增多。然而上述两项研究各治疗组之间没有显著性差异。

在一项关于预防季节性AR的布地奈德剂量范围试验中，在花粉季节前4周，364例受试者被随机分成治疗组(布地奈德200 mg或400 mg)以及安慰剂组，在之后花粉季节开始后继续使用上述剂量之一的布地奈德6周。结果显示，接受预防性治疗的两组受试者仅在花粉季第一周的症状评分低于安慰剂组。然而，与在花粉季前和花粉季期间都接受低剂量治疗的受试者相比，先接受高剂量(400 mg)然后低剂量(200 mg)受试者的鼻症状评分在花粉季的2~5周出现了明显降低。这些结果表明，强有力地抑制MPI状态能够更持久地改善AR患者在花粉季节的症状^[29]。

变应原导致的AR症状是速发-迟发相炎性反应，以上调的炎性介质和炎性细胞浸润鼻黏膜为特征。没有症状的尘螨或花粉过敏的患者已经证实存在亚临床的炎症状态，变应原阈值以下的剂量刺激较小但是可明显增加细胞的黏附分子、鼻腔和结膜嗜酸性粒细胞以及其他炎性标记物的表达。这种MPI状态可能通过增加变应原的敏感性而出现启动效应，同时对变应原的刺激出现炎性反应。因此，制定治疗方案时应该考虑到对于症状缓解后仍存在的潜在炎性反应。需要进一步研究临床相关的MPI以及治疗亚临床炎症的时间和周期。鉴于上下呼吸道之间的关系，鼻部MPI与下呼吸道炎症的相关性也应该考虑，因此长期的抗炎治疗是必要的。