尽管多数甲状腺癌预后较好，但依然有部分患者死于转移和复发^{[1, 2, 3, 4]}。结合触诊、B超、核素显像及细针穿刺细胞学活检(fine needle aspiration cytology，FNAB)等对甲状腺癌进行综合评价可在一定程度上提高诊断和推断预后的精准性，但仍存在困难^[5]。随着分子水平和蛋白水平对肿瘤的研究进展，与甲状腺癌发生、发展、转归和预后有关的肿瘤标志物近年颇受关注，理想的肿瘤标志物应该具有特异性高、敏感性强、可信性高的特点。现就近年常用的肿瘤标志物在甲状腺癌的诊断和评估中的临床意义作一回顾。

降钙素(calcitonin，CT)由甲状腺癌滤泡旁细胞合成及分泌，是甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma,MTC)具有特异性和敏感性的肿瘤标志物，是由32个氨基酸组成的短肽，由C细胞中位于11号染色体短臂上的相关基因编码产生^[6]。血清降钙素是术前诊断和术后随访MTC患者最敏感和特异的肿瘤标志物^[7]。对甲状腺结节需测定血清降钙素以鉴别是否为MTC。目前临床多采用检测血清基础水平降钙素，血清基础水平降钙素的测定是对MTC高度特异性诊断方法。在未经刺激的情况下，血清降钙素＞100 pg/mL,则提示可能存在MTC。MTC虽然大量分泌降钙素，但降钙素对血钙水平的调节作用远不如甲状旁腺激素强大，故血清钙水平大多正常，患者亦无骨质吸收的X线表现。术后检测血清降钙素有助于判断有无MTC残留或复发，若血清降钙素持续增高，则可提示可能术后已有转移。手术后检测血清降钙素，有助于及早发现肿瘤复发，提高治疗效果，增加存活率。降钙素水平与甲状腺髓样癌的大小和分期呈正相关。降钙素水平翻倍时间(double time,DT)反映了病变进展程度。Barbet等^[8]发现降钙素DT下降短于6个月者，5年和10年存活率分别为92%和37%；DT超过2年者均长期存活。Bugalho等^[9]评估了血清降钙素测定与细针穿刺活检用于MTC术前诊断的价值，观察到前者较后者敏感性更高，前者为98%，后者为63%。

没有症状而出现异常标记的患者，影像学未能发现病灶，应采取非手术治疗。每年随访，反复测定血清学标记物，定期进行影像学检查。对血清学标志物持续升高者应增加影像学检查次数。只有血清异常的患者，一般不采用介入性治疗。

降钙素基因相关肽(Calcitonin gene related peptide,CGRP)与降钙素来自一个共同基因，由Cal/CGRP基因表达，最早在小鼠MTC的C细胞中发现，随后在人MTC细胞中被证实，现已发现有3种CGRP类似肽，分别为α-CGRP、β-CGRP和胰淀素。Camacho等^[10]通过对MTC患者进行降钙素基因及降钙素基因相关肽的mRNA检测，发现两者的相对表达有较高的敏感度和特异性，提示CGRP有助于对MTC及RET基因阳性患者疾病的诊断。Wimalawansa^[11]研究表明，CGRP放射性受体测定可作为免疫反应性降钙素升高不明显的MTC患者的补充诊断方法。在甲状腺髓样癌患者中，若CGRP明显升高，对患者诊断有一定意义。

甲状腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)是由甲状腺上皮细胞合成的大分子糖蛋白，血清中的Tg来源于功能性甲状腺组织，受促甲状腺激素(thyrotropin，thyroid stimulating hormone，TSH)调节。Tg被认为是甲状腺腺体形态完整性的特殊标志物。在先天性甲状腺功能低下患者中，检测Tg可鉴别甲状腺完全缺损、发育不全或其他病理状况。Tg测定可用于亚急性甲状腺炎和假性甲状腺毒症的鉴别，后者因TSH的抑制，Tg含量低。

作为甲状腺良恶性肿瘤鉴别指标，甲状腺癌患者血清Tg升高，而甲状腺腺瘤、囊肿患者血中正常或轻度增高，当血清Tg＜20 μg/L,甲状腺癌可能性小； 当血清Tg＞60 μg/L时提示甲状腺癌; 血清Tg20～60 μg/L时则提示术后残留癌组织或甲状腺癌转移。在甲状腺恶性肿瘤中，其升高的程度与肿瘤大小和分化程度及远处转移有关。

由于在甲状腺良恶性疾病中均发现有不同程度的Tg升高，因此检测Tg无助于甲状腺癌的诊断与鉴别诊断，但非甲状腺疾病或甲状腺疾病根治术后Tg可恢复正常，因此，从临床实用角度，Tg检测除可用于高分化甲状腺癌术后复发与否的追踪观察外，还可以作为一种简易手段来鉴别颈部包块是否是甲状腺或是源于甲状腺的肿瘤转移。

当对甲状腺癌已行全甲状腺切除，或虽有甲状腺体残存，但用过¹³¹I予以去除疗法后，因甲状腺体已不存在，不应再产生Tg。若测得Tg仍升高，则表明体内有癌复发或转移。甲状腺癌术后随访期中，为行放射性碘全身扫描，在将抑制治疗的甲状腺激素停用后，由于患者体内转移灶活动，常使其血清Tg值增高。Tg值增高不仅说明患者确有残余甲状腺肿瘤存在，而且这类残余甲状腺癌对TSH刺激有反应，即具有依赖TSH特性。

对分化型甲状腺癌怀疑淋巴结转移的患者细针穿刺淋巴结，对穿刺物进行Tg检测，可提高诊断准确率；当Tg≥0.9 μg/L时,其敏感度可达95.7%^[12]。

甲状腺癌术后，短期内查血清正常者，并不能完全排除有转移可能性。当然Tg有异常者，就应疑有复发或转移的存在，为明确诊断，应作进一步检查，如行¹³¹I全身扫描。若患者在接受甲状腺抑制治疗而其血清Tg值高于20 μg/L或若停用抑制治疗其Tg值增高者，应加作颈部B超、颈与胸部增强CT等，以尽早发现复发或转移灶的部位，以采取相应的治疗措施。

促甲状腺激素受体 (TSH receptor，TSHR)是甲状腺细胞的一种特异蛋白质，存在于甲状腺腺泡细胞膜上，为含有764个氨基酸残基的单链糖蛋白，分子量为84.5 KD，属G蛋白耦联受体。通过G蛋白激活腺苷酸环化酶，使cAMP生成增多，进而增强甲状腺对碘的摄取，刺激过氧化酶活性，促进甲状腺素的合成。在甲状腺发挥正常生理功能和甲状腺疾病的发生和发展中起很重要作用。因甲状腺肿瘤细胞表达TSHR mRNA，循环中TSHR mRNA的测量对于DTC的诊断很有意义。甲状腺结节患者术前TSHR mRNA和FNAB联合检测，可以减少不必要的手术，且术后即刻的TSHR mRNA水平能够预测存在残余或转移病变。在正常人和绝大多数良性甲状腺病变患者中TSHR不能检出，且其为甲状腺癌复发或转移的具有高度敏感性和特异性标志物。Milas等^[13]研究表明，TSHR mRNA对于甲状腺癌的诊断与血清Tg、颈部超声、放射性碘扫描等方法有着高度的一致性。

半乳糖凝集素3(galectin-3,Gal-3)是凝集素家族的成员之一，与b-半乳糖苷有较高亲和力，主要存在于细胞质,也可存在于细胞表面及细胞外。Gal-3识别糖蛋白和糖脂的特异性低聚糖结构，参与多种生理和病理过程，包括细胞生长和凋亡、细胞黏附、新血管形成、肿瘤浸润与转移。近年研究发现其与肿瘤的发生、恶化和恶性转移有关，且被认为是区分甲状腺良恶性肿瘤最有价值的肿瘤标志物之一。Gal-3在甲状腺滤泡状癌(folliculartllyroidcarcinoIna,FTC)和乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)中高表达，而在未分化癌(anaplastic thyroid cancer,ATC)或髓样癌(medullary thyroid carcinoma,MTC)中不表达或弱表达。Ersoz等^[14]研究表明，Gal-3是甲状腺恶性病变尤其是乳头状肿瘤和滤泡性肿瘤的强有力指标；Gal-3可以用作FNAB的辅助手段。因而Gal-3是分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma,DTC)辅助诊断的一种可靠肿瘤标志物。

间皮瘤抗原-1(HBME-1)是间皮细胞微绒毛表面特异性标志物，是间皮瘤相关抗体，在肿瘤血管的形成、生长及转移等方面发挥重要作用。最初在恶性间皮瘤中被发现，早期学者发现它也在滤泡起源的甲状腺癌中表达，尤其是PTC。多项研究显示HBME-1在DTC中呈高表达，而在未分化癌和良性病变中为阴性或部分表达。Paunovic等^[15]对242例存档的甲状腺组织标本进行免疫组化检测TPO、Gal-3、CK-19、HBME-1，4种标志物表达有助于PTC的诊断，敏感度为66.5%~82.2%。HBME-1和TPO联合检测在鉴别滤泡状腺瘤及滤泡型PTC的敏感度达92.6%，在鉴别良恶性甲状腺肿瘤中达89.1%。故HBME-1是鉴别良恶性病变敏感而准确的标志物，同时联合TPO检测有利于提高诊断甲状腺癌的准确性。HBME-1与其他肿瘤标志物联合应用，可有助于PTC的鉴别诊断^{[16, 17]}。

细胞角蛋白19(Cytokerantin-19,CK-19)为低分子量角蛋白，广泛存在于单层上皮细胞，是复层上皮细胞的较小组成部分，如基底细胞层。CK-19在正常甲状腺滤泡中为局灶性表达，而在PTC中呈弥漫性强阳性表达。有研究认为CK-19阳性表达并不是恶性肿瘤的特异性染色，但对乳头状增生和乳头状癌有鉴别作用。Calangiu等^[18]研究表明，CK-19在FTC及PTC的表达明显强于甲状腺良性病变，因此在甲状腺恶性肿瘤的诊断和鉴别中具有一定参考意义。由于CK-19在一些良性或炎性甲状腺结节中也有表达，所以其单独作为甲状腺癌的肿瘤标志物特异性不高，但其在甲状腺癌细胞中的高度敏感性，联合其他肿瘤标志物对甲状腺癌的诊断有很大意义。

基质金属蛋白酶(matrix metdloproteinases,MMPs)是由多种锌离子依赖性酶组成的酶系家族，参与结缔组织的降解和重建、炎症反应、肿瘤扩散转移等。这些酶通过促进细胞外基质降解在肿瘤的进展及转移过程中起着重要作用。根据其作用底物的不同将其分为5类：间质胶原酶类、明胶酶类、基质分解素类、弹性蛋白酶类、膜型基质金属蛋白酶。MMP-2和MMP-9为明胶酶。MMP-2与肿瘤新生血管生成密切相关。MMP-9在肿瘤的浸润、转移及血管形成中起重要作用。研究表明，MMP-9在甲状腺癌组织中高表达，在癌旁组织和良性甲状腺病变组织中低表达，其表达与肿瘤大小、浸润程度、淋巴结转移和临床分期有关。Tian等^[19]研究显示,VEGF-C和MMP-2蛋白在有淋巴结转移的PTC中表达明显增加，因此二者可以作为伴有颈部淋巴结转移PTC的肿瘤标志物，因此MMPs与甲状腺肿瘤转移有一定关系。

尽管FNAB是甲状腺结节的一项重要术前检查技术，但仍有约20%的病变不能诊断,合理检测肿瘤标志物有助于甲状腺癌的早期诊断和预后推测。特异性的肿瘤标志物对于甲状腺癌的发病机制、甲状腺结节良恶性的早期诊断、监测复发和评估预后，均有十分重要的意义。然而，任何单一肿瘤标志物都有其局限性，联合检测肿瘤标志物以及监测方法的进步可能成为今后研究的方向，这些肿瘤标志物应用于临床尚需努力。