病因学研究和流行病学调查显示，下咽癌发病率趋势上升^[1]。既往多采用手术加放疗的模式进行治疗，而由于下咽癌起病隐匿、进展迅速，多数病患确诊时即为中晚期。如此，采取传统的手术方案往往需全喉切除，喉功能无法保留，患者的生活质量比较低下。从以往有效疗法的综合应用优势中加强研究，减少传统的经典式手术，保存功能，提高生存率和生存质量是肿瘤治疗的发展方向。手术前或放射治疗前采用新辅助化疗的方法逐渐为临床肿瘤医生所采用。

PF方案，即顺铂(cisplatin)联合5-氟尿嘧啶(fluorouracil,5-Fu)方案是头颈部鳞癌的标准化疗方案。早在1996年欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)就进行了一项随机临床试验，一组为3个周期顺铂加5-Fu诱导化疗加放疗，另一组为手术后加放疗^[2]。试验结果显示，前者的喉保留率为54%，较后者有所提高，且远处转移率降低，但总生存期无改善。近年来以紫杉醇类药物(多西他赛或紫杉醇)联合顺铂、5-Fu (TPF)方案作为诱导化疗的临床研究进行的较多^[3-5]，结果显示TPF方案较PF方案有较高的缓解率，并延长无进展生存期和总生存期，可提高保喉率，但毒性较大，Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞数减少发生率也更高。

目前已知在多种实体肿瘤中存在EGFR的过度表达，而头颈部鳞癌的表达率可超过90%，提示EGFR与头颈部鳞癌的发生发展存在密切关联^[6]。2012年7月至2014年12月，我们针对可手术治疗的下咽鳞状细胞癌患者91例，采用尼妥珠单抗联合5-氟尿嘧啶及不良反应更少的奈达铂^[7-8]，术前两个周期新辅助化疗，继以手术和放射治疗，观察该方案新辅助化疗的肿瘤缓解率、病理完全缓解率、保喉率和化疗不良反应。

91例均通过增强MRI检查评估为可切除肿瘤；38～75岁，中位年龄59岁；均为男性；行新辅助化疗前组织病理学均证实为鳞状细胞癌，其中梨状窝型53例(58.2%)，咽后壁型32例(35.2%)，环后型6例(6.6%)。T分级：T1 15例(16.5%)，T2 36例(39.6%)，T3 25例(27.5%)，T4 15例(16.5%);N分级:N0 9例(9.9%)，N1 44例(48.4%)，N2 34例(37.4%)，N3 4例(4.4%)。按实体瘤的疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST 1.1)^[9]至少具有1处可测量病灶。患者均签署知情同意书。

签署知情同意书；年龄≥18岁并且≤75岁；经组织学/细胞学及影像学诊断的下咽鳞癌；病灶可手术切除的患者；KPS(Karnofsky功能状态评分标准)≥70分；正常的骨髓储备功能和正常的肝、肾功能；预计生存期≥6个月；育龄期妇女(18～49岁)必须在开始治疗前7天内行妊娠试验，且结果为阴性。

未能获得已签署的书面知情同意书；明确下咽癌远处转移或发生其他恶性肿瘤；既往接受过针对原发肿瘤或淋巴结的外科手术(活检除外)、放射治疗、生物靶向治疗、化疗或免疫治疗；过去5年内患任何其他恶性肿瘤的患者(已治愈的皮肤基底细胞癌或宫颈原位癌除外)；对治疗中任何药物已知的3～4级过敏反应；外周神经病变大于1级；任何不稳定的系统性疾病；已知的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染；需要免疫制剂或激素治疗的慢性疾病；妊娠或哺乳期妇女；药物/酒精滥用，或患有可能干扰研究依从性的心理或精神等疾病；需要药物治疗的癫痫病患者；既往30 d内参加过其他临床药物试验；研究者认为不适合入组的情况。

入组患者均予以尼妥珠单抗联合奈达铂和5-氟尿嘧啶方案新辅助化疗两个周期。尼妥珠单抗300 mg静脉滴注(>1 h)第1天，奈达铂90 mg/m²第1天，5-Fu 750 mg/m²静脉滴注第1～5天，3周为一个周期。化疗两个周期后所有患者根据是否可以保喉及患者本人的保喉意愿接受根治性手术和放射治疗。若新辅助化疗期间出现疾病进展，经过多学科讨论可予以手术和放疗。

本研究主要研究终点为肿瘤缓解率，次要研究终点为病理完全缓解率、保喉率和化疗相关毒性。

所有病例在整个研究过程中均行同一形式的影像学检查(增强MRI)，新辅助化疗两个周期后根据 RECIST 1.1确定肿瘤缓解率。由影像学测量结果分为完全缓解(complete response,CR)，部分缓解(partial response,PR)，疾病稳定(stable disease,SD)，疾病进展(progressive disease,PD)。手术患者确定术后原发灶病理情况，统计病理完全缓解率。手术患者根据根治性手术是否保留喉功能，统计保喉率。不良反应根据美国国家癌症研究所(NCI)CTC 4.0标准分级。

采用 SPSS 20.0 统计软件处理。研究数据采用描述性统计方法。其中，肿瘤缓解率＝(影像学评估CR例数＋PR例数)/总治疗例数×100%；保喉率＝喉部分切除例数/总手术例数×100%；病理完全缓解率＝(术后病理未查见肿瘤例数)/总治疗例数×100%；不良反应率＝某种不良反应例次/总治疗例数×100%。所有统计结果均保留小数点后一位。

根据RECIST 1.1，新辅助化疗后行影像学检查(与该患者基线检查手段一致)评估疗效，91例患者中，行一个周期新辅助化疗后主动退出(失访)1例，行一个周期化疗后主动要求手术1例，行一个周期化疗后颈部淋巴结未缩小2例，经多学科讨论后给予立即手术，87例完成了两个周期新辅助化疗。91例中79例(86.8%)行两个周期新辅助化疗后达到完全缓解或部分缓解，其中达到影像学完全缓解4例(表 1)，新辅助化疗期间无患者出现疾病进展。完成两个周期化疗的患者中，52例(57.1%)诱导化疗后影像学降期，其中达T降期47例次(51.6%)，达N降期20例次(22.0%)。

表 1

表 1 91例下咽癌患者尼妥珠单抗联合奈达铂和5-氟尿嘧啶方案新辅助化疗分型疗效评价 Table 1 Clinical Activity of nimotuzumab plus nedaplatin and fluorouracil in 91 Patients with hypopharyngeal squamous cell carcinoma 解剖分型 例数 CR PR SD 中途退出 缓解率(%) 梨状窝型 53 3 45 2 3* 90.6 咽后壁型 32 1 25 5 1** 81.3 环后型 6 0 5 1 0 83.3 合计 91 4 75 11 4 86.8  *其中有2例患者仅行一个周期化疗后手术，当时肿瘤评估为疾病稳定(SD)；1例行一个周期化疗后失访。  **该患者仅行一个周期化疗后手术，当时肿瘤评估为疾病稳定(SD)。

表 1 91例下咽癌患者尼妥珠单抗联合奈达铂和5-氟尿嘧啶方案新辅助化疗分型疗效评价 Table 1 Clinical Activity of nimotuzumab plus nedaplatin and fluorouracil in 91 Patients with hypopharyngeal squamous cell carcinoma

排除失访的1例患者，2例患者在两个周期诱导化疗后影像学完全缓解，遵患者意愿放弃手术，行含铂同期放化疗。85例患者完成了两个周期新辅助化疗后行手术和放射治疗，3例患者于一个周期化疗后接受手术治疗。本组共88例患者行手术治疗，其中68例进行了保留喉功能的下咽癌根治手术，保喉率为77.3%(68/88)。其中，梨状窝型42例(42/50，84.0%)，咽后壁型24例(24/32，75.0%)，环后型2例(2/6，33.3%)。

术后原发灶病理完全缓解患者有8例，占总入组数8.8%(8/91)，分别为梨状窝型6例，咽后壁型2例。

新辅助化疗期间的不良反应主要是中性粒细胞减少和恶心呕吐(表 2)。皮肤过敏表现为Ⅰ度皮疹仅2例次(2.2%)。Ⅲ级以上不良反应仅1例，为中性粒细胞减少，经对症处理后迅速好转，未影响后续治疗。本组无严重不良事件发生。

表 2

表 2 91例下咽癌患者尼妥珠单抗联合奈达铂和氟尿嘧啶方案新辅助化疗不良反应汇总表 Table 2 Treatment-Related Adverse Events of nimotuzumab plus nedaplatin and fluorouracil neo-adjuvant chemotherapy in 91 Patients with hypopharyngeal squamous cell carcinoma 不良反应 例数 百分率(%) 不良反应分级(例) Ⅲ～Ⅳ级反应率(%) Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 中性粒细胞减少 29 31.9 16 12 1 0 3.4 恶心呕吐 26 28.6 19 7 0 0 0 贫血 5 5.5 4 1 0 0 0 皮疹 2 2.2 2 0 0 0 0 口腔炎 1 1.1 1 0 0 0 0

表 2 91例下咽癌患者尼妥珠单抗联合奈达铂和氟尿嘧啶方案新辅助化疗不良反应汇总表 Table 2 Treatment-Related Adverse Events of nimotuzumab plus nedaplatin and fluorouracil neo-adjuvant chemotherapy in 91 Patients with hypopharyngeal squamous cell carcinoma

大部分下咽癌患者表现为局部晚期病变，其长期无瘤生存率及总生存率较差^[10]。为了改善治疗效果，对这类患者采用综合治疗，即手术和(或)放疗与化疗相结合的治疗。有效的方案包括在最终局部治疗之前施行的术前辅助(诱导)化疗，或者化疗与放疗同时进行(放化疗)。临床试验资料证实，治疗方法中增加化疗，可以改善晚期头颈部鳞癌患者的治疗效果，在器官保存、延缓疾病进展、改善局部控制率、减少远处转移和延长总生存率方面有显著作用^[11-14]。

新辅助化疗又称诱导化疗，其优势和依据主要是手术和放射治疗前肿瘤有较好的血供，有利于化疗药物更好地进入肿瘤细胞，缩小肿瘤体积，从而为后续局部治疗创造更好的条件，并可能得到更好的预后效果^[15]。对手术治疗来说，肿瘤体积的缩小，可使无法手术的肿瘤得以切除，同时由于降低了肿瘤细胞的活性，减少了术中播散的可能，有利于达到提高局部控制、减少并发症及降低转移率的目的。

近年来，有关肿瘤表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor，EGFR)的研究得到了迅速发展，相应的靶向治疗药物也不断问世。在头颈肿瘤治疗中以西妥昔单抗研究最多，它是一个人鼠嵌合的EGFR单抗，除了通过直接抑制受体激活发挥抗肿瘤作用以外，还具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用。西妥昔单抗与细胞毒药物还具有良好的协同作用。Vermorken等^[16]进行的一项针对晚期头颈部鳞癌患者的Ⅲ期随机试验中，有442例复发性或转移性头颈部鳞癌患者随机接受了PF方案或PF方案联合西妥昔单抗的治疗。结果显示，联合治疗不但提高了肿瘤缓解率，而且显著延长了中位总生存时间；在毒性上，除了皮疹和输液相关反应以外，西妥昔单抗并没有显著增加化疗的其他毒性。Merlono等^[17]报告45例头颈鳞癌患者(38例Ⅳ期，40例淋巴结受累)，应用顺铂3个周期，同时应用同步放疗，且每周用西妥昔单抗，共有32例达完全缓解，无进展存活时间21个月，总体生存32个月。於子卫等^[18]也报道了西妥昔单抗联合术后同步放化疗治疗晚期复发性头颈癌，取得了一定的效果。由此可见，EGFR单抗联合化疗能够在不明显增加毒性的基础上显著提高肿瘤缓解率，这也为EGFR单抗在诱导化疗的应用提供了理论依据。

尼妥珠单抗同西妥昔单抗具有相同的靶点，人源化的抗体结构避免了输液相关反应。既往多项临床研究显示，局部晚期头颈部鳞癌患者接受高剂量尼妥珠单抗(200 mg和400 mg)时，85.0%～87.5%患者肿瘤缓解^[19-20]。奈达铂(第二代铂衍生物)已被证实在头颈部鳞癌治疗中具有较强的抗肿瘤活性。本组以尼妥珠单抗联合奈达铂、5-Fu方案作为诱导化疗治疗可切除的下咽鳞癌，奈达铂采用90 mg/m²第1天，5-Fu剂量与类似研究^[20]剂量相同(5-Fu 750 mg/m²第1~5天)；尼妥珠单抗参考既往研究和药物说明书，选择300 mg第1天；每3周一次，整个诱导期化疗2次。结果，本研究总体肿瘤缓解率达86.8%与既往类似方案在头颈鳞癌中达到的比例类似；在下咽癌患者中比较，远高于既往EGFR单抗联合PF方案的结果。说明奈达铂替代顺铂在下咽鳞状细胞癌中可达到更好的肿瘤控制效果。而在尼妥珠单抗的治疗剂量方面，结合既往文献，200～400 mg每三周一次均能得到80%以上的肿瘤缓解率。

本研究进行手术的患者保喉率达到77.3%，相较于下咽癌一般的喉功能保有率28.9%～57.5%^{[1, 13]}有显著提高。与类似的头颈鳞癌研究^[19](74.1%)相比较，无明显差异。说明联合靶向药物的诱导化疗对于保留患者喉功能，提高生存质量是有优势的。

药物不良反应方面，本研究虽然总体不良反应率较尼妥珠单抗联合PF的实验高，但是基本集中在Ⅰ、Ⅱ度的中性粒细胞减少和恶心呕吐，Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少仅有1例，远低于现有其他试验。且对症处理后能迅速缓解，耐受性好。说明奈达铂不良反应低。而皮疹仅有2例，且为轻度，再一次证明了尼妥珠单抗人源性结构对减少输液反应的作用。

综上所述，下咽鳞癌的患者于手术和放疗之前行新辅助化疗，有助于提高喉功能保全的比例。随着靶向治疗的引入和新一代铂类的使用，可以达到与紫杉醇类药物相同的肿瘤缓解率、保喉率，而不良反应的发生率和严重程度显著降低。足以改善这部分病患的生活质量，且可能影响其预后。

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