IgG4相关性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)是一类原因不明的慢性、进行性的自身免疫系统疾病，其特点为血清IgG4升高，临床上常无特殊症状，不同的部位可有相应的症状。2001年，首次发现I型自身免疫性胰腺炎患者伴有IgG4水平升高，病理学证实该类患者的其他一些器官中也出现了相似的损伤，表现为系统性炎症及硬化，包括腮腺和泪腺的肿胀、淋巴疾病及自身免疫性胰腺炎。其特点为血浆中IgG4阳性，有时也可出现血清中IgG4升高。以往关于IgG相关性疾病(IgG-RD)在头颈部表现的报道主要为米库利兹病(Mikulicz disease，MD)、眼眶炎性假瘤及特发性肥厚性硬脑膜炎等^[1-3]，但近来研究发现，IgG4相关性疾病也可以伴有耳鼻咽喉头颈部受累，并可能作为首发症状而就诊，极易漏诊和误诊，往往因延迟治疗给患者带来某些不可逆的损害，因此普及IgG4相关性疾病知识，是提高其早期检出率和诊治水平的关键。

2015年8月至11月吉林大学第二医院耳鼻咽喉头颈外科收治4例IgG4-RD患者，病例资料见表 1。

表 1

表 1 4例IgG4-RD患者临床资料 项目 病例 1 病例 2 病例 3 病例 4 性别 女 男 男 男 年龄(岁) 49 52 84 36 主诉 左侧眼部肿胀1个月 发现左侧颌下肿物6年。无其他基础疾病 发现左侧面颊部肿胀6月余，加重1个月。无其他基础疾病 发现右侧颌下肿物3个月 体征: 泪腺 + — — — 胰腺 — — — — 腮腺、颌下腺 — + — + 鼻窦炎 流少量脓涕，鼻腔通气尚可 — — — 实验室检查:血清IgG4检测(正常范围：0.030~2.010 g/L) 6.620 g/l↑ 6.400 g/l↑ 未做 未做 病理 (右眼眶)泪腺破坏，其内淋巴组织增生，以淋巴滤泡增生为主，纤维组织增生，其内有较多浆细胞浸润，免疫组化染色结果(IgG4阳性浆细胞＞50个/HPF,IgG4阳性浆细胞＞IgG阳性浆细胞的40%(图 3) (左侧颌下腺)淋巴组织反应性增生，以淋巴滤泡增生为主，滤泡间区及滤泡内血管增生，并见较多浆细胞，结合形态学特征及免疫组化染色结果考虑为IgG4相关性疾病。 (左侧面颊)皮下组织内有多量淋巴细胞、浆细胞浸润，有较多组织细胞，纤维组织增生，血管增生，累及周围横纹肌组织，免疫组化染色显示有散在IgG4阳性浆细胞(20~30个/HPF) (右侧颌下)送检组织内见有腺泡及腺管，有轻度扩张，周围间质增生，有玻璃样变性及较多淋巴细胞浆细胞浸润，免疫组化显示有散在IgG4阳性细胞，初步诊断为相关IgG4相关性硬化性疾病 免疫组化染色 CD138(+)、CD20(-)、CD3(+)、IgG(+)、IgG4(+)、Ki67(+)、CK(AE1/AE3)(-)(图 4) CD20(B细胞+)、CD79a(B细胞+)、CD2(T细胞+)、CD21(FDC网+)、Ki67(滤泡间区阳性率10%)、CD5(T细胞+)、CyclinD1(-)、CD3(T细胞+)、S-100(-)、Bcl-2(生发中心-)、Bcl-6(生发中心+)、CD10(生发中心+)、CD23(FDC网)、IgG(部分细胞+)、IgG4(部分细胞+)、MPO(-)、TdT(-) Desmin(-)、s-100、ki67(阳性率20%)、CD68(+)、CD34(-)、CK(AE1/AE3)(-)、CD20(局灶+)、IgG(+)、IgG4(散在+) IgG(+)、IgG4(散在+)、CD117(+)、p63(-)、ki67(阳性率1%) 影像学检查 眼眶CT：左侧泪腺区软组织影增厚(图 1) 双颌下彩超：左侧颌下腺内探及3.5 cm×2.5 cm低回声光团。腮腺核磁平扫加增强：左侧颌下可见多发类圆形及不规则形长T1长T2信号，较大者大小约为36 mm×34 mm×31 mm，邻近腮腺，增强扫描可见有轻中度不均匀强化(图 2) 面部彩超：左侧面颊部低回声团块。鼻窦CT：双侧筛窦少许炎症，左侧颌面部软组织改变 腮腺彩超：右侧颌下见一囊性回声，大小53 mm×31 mm，边界尚清，形态不规则。颈部软组织CT及增强CT：右侧咽旁间隙内囊性占位性病变，边界规则。舌与口底核磁平扫：右侧咽旁间隙及颌下腺内侧见不规则形长T1长T2信号，信号不均，病灶向前达舌右前方，病变与右侧腮腺界限欠清 治疗 手术切除+激素治疗 手术切除 手术切除 手术切除

表 1 4例IgG4-RD患者临床资料

图 1

图 1 左侧泪腺软组织增厚，右侧泪腺为术后表现 Figure 1 Thickening of the left lacrimal gland tissue,the right side of the lacrimal gland of post-operative performance

图 2

图 2 左侧颌下可见多发类圆形及不规则形长T1长T2信号 Figure 2 The left side of the jaws was round and irregular long T1 long T2 signal

图 3

图 3 内有淋巴组织增生，以淋巴滤泡增生为主，纤维组织增生，其内有较多浆细胞浸润(×10) Figure 3 The lymphoid tissue hyperplasia could be found with priority to the lymphoid follicles hyperplasia,fibrous tissue hyperplasia,which have more plasma cells infiltration (×10)

图 4

图 4 镜下免疫组化染色见大量IgG4阳性浆细胞浸润 (×10) Figure 4 The microscopic immunohistochemical staining showed a lot of IgG4 positive plasma cells infiltration (×10)

IgG4-RD是一类原因不明的慢性、进行性的，在近几年才被认识的一种纤维炎症性疾病，其特点为患者血清IgG4升高、受累组织和器官由于大量淋巴细胞和IgG4阳性浆细胞浸润，伴有席纹纤维化、阻塞性静脉炎、嗜酸粒细胞浸润。临床上常无特殊症状,不同部位可有相应的症状，一个或多个器官受累(包括胰腺、泪腺、唾液腺、胆道、后腹膜、甲状腺、肾、肺等)，大多伴有血清IgG4水平升高，对于糖皮质激素治疗有一定程度的缓解，但是容易复发^[4-5]。因该病可累及多个器官导致临床表现复杂多样，故在临床上极容易误诊和漏诊。本组4例起始均以无痛性局部肿胀发病，但4例中第1例伴有鼻窦炎，第2例及第4例伴有单侧颌下腺的肿大，除上述器官受累，无其他基础疾病。该病常好发于老年人，其发病率在普通人群中或在不同地域或民族不确定，发病率约为0.26~1.08/10万，尤以男性多见，在头部和颈部的症状具有等性分布的特点^[6-7]。IgG4-RD的病因及发病机制目前仍不明确，多种因素参与其中，包括遗传因素、环境因素(特别是微生物感染和分子模拟)、自身抗体、固有免疫和适应性免疫等^[8]。对于自身免疫性疾病,找到一个特定的自身抗原或自身抗体对于疾病的诊断及治疗非常重要。到目前为止，在众多已知的已经识别的自身抗体中,超过一半的IgG4-RD患者均检测到非特异性抗核抗体，对于其病因及发病机制有待于进一步研究。

头颈部IgG4-RD常累及大涎腺和眼附属器官，也见发生于鼻腔、鼻窦、甲状腺、咽旁间隙及颞下窝的报道。本组例1即为双侧泪腺肿胀同时伴有鼻窦炎。其中，部分慢性鼻-鼻窦炎患者血清IgG4水平也会显著升高，说明慢性鼻-鼻窦炎很可能在一般炎症发生的基础之上引起了变态反应，而在变态反应发生发展过程中又加重了原有的炎症。此时，各种致病菌本身及其代谢产物或者炎性产物即可成为过敏原。因此，对于慢性鼻-鼻窦炎的患者术前也有必要检测血清IgG4水平，以助于术前及术后的辅助性治疗^[9]。目前，临床上累及到咽旁间隙的报道较少，需临床医生及影像学、病理学医生注意此类病变。若累及到胰腺，则可出现急性胰腺炎或慢性胰腺炎的临床症状及体征，其影像学上表现特征性的腊肠型胰腺肿大，因此，在出现上述所述的临床表现及影像学特征时，我们应该考虑到IgG4-RD，以免出现误诊及漏诊。其中，大涎腺是头颈部IgG4-RD的好发部位，其中以颌下腺最为多见，正如本组4例患者，其中2例病变在颌下腺，其次为腮腺。临床表现为颌下腺和(或)腮腺的肿大，或者该区域存在边界清楚的质韧肿块，涎腺的分泌功能不受影响或者轻度受损，可单侧或双侧发病，以双侧多见，其中，米库利兹病以双侧对称性唾液腺肿胀为主要表现，常伴有眼干、口干等症状。影像学上涎腺IgG4-RD主要表现为涎腺腺体的对称性肿大或者单发的软组织肿块，CT显示病变的腺体密度均匀增高，常无钙化或结石；在MRI上则更具有特征性，病变腺体多为均匀等T1短T2信号；增强后呈均匀延迟强化，同时可伴有局灶性的腺体萎缩、颈部淋巴结肿大或其他系统器官病变^[10]。眼附属器IgG4-RD中以泪腺最多见，据统计81%有泪腺受累，70.6%有双侧泪腺受累^[11]。

包括：① 临床指标：1个或多个器官出现弥漫性(局限性)肿胀或肿块、结节、增厚；② 血清IgG4浓度≥1350 mg/dL；③ 组织病理学检查：显著的淋巴细胞、浆细胞浸润和纤维化，但无中性粒细胞浸润；IgG4阳性浆细胞浸润：IgG4阳性/IgG阳性细胞>40%，且IgG4阳性浆细胞>10个/高倍视野；④ 轮状或漩涡状纤维化；⑤ 阻塞性静脉炎(在部分器官如淋巴结及泪腺等除外)。除上述条件外，同时需除外恶性肿瘤(如恶性淋巴瘤及癌症)和器官表现类似的疾病^[12]，在此基础上，若免疫组化染色显示IgG4阳性细胞数量明显增多(IgG4阳性浆细胞/IgG阳性浆细胞＞40%)，则需要考虑IgG4-RD。需要注意的是，虽然血清IgG4水平升高是诊断IgG4-RD的一个重要指标，但并非诊断IgG4的必要条件，也并非特异性的指标。有研究发现，血清IgG4浓度≥1 350 mg/dL对诊断IgG4-RD的灵敏度虽然高达90%，但是特异度为60%，阳性预测值仅有34%^[13]。本组例3及例4因起初对该病无系统认识，故在病理结果回报前，未行血清学检测，但在之后对就诊于我科例1和例2，根据其临床表现、影像学特点，疑为本病时，即对其进行了血清学检测，结果证实血清IgG浓度≥1 350 mg/dL，更进一步验证了我们的诊断。因此，在诊断时，应综合其临床表现及影像学特点、血清学特点，依据组织病理学给予明确诊断，以免漏诊及误诊。

过去将发生于泪腺的IgG4-RD称为Mikulicz's病，也称为慢性硬化性泪腺炎，也有部分发生于眶内，可表现为炎性假瘤，需注意将眼眶炎性假瘤与本病鉴别诊断。眼眶炎性假瘤的病因目前还不十分清楚，大多认为属自身免疫性疾病。Kamisawa等^[14]和Wallace等^[15]认为，炎性假瘤的病因与IgG4相关系统性疾病有关，是IgG4-RD较为常见的临床表现。近年来有研究证明，在炎性假瘤眼眶组织切片中IgG4升高^[16]，尤其是在该疾病的早期阶段，大约有60%~70%的患者血清IgG4浓度升高，并对糖皮质激素治疗有反应性。但两者也有不同，眼眶炎性假瘤的病理学组织特征为组织内有结缔组织增生、纤维化，小血管增生伴大量淋巴细胞、浆细胞并伴有中性粒细胞浸润，淋巴滤泡形成，而IgG4-RD的组织病理学特征中绝无中性粒细胞的浸润。这是两者的鉴别点。眼眶炎性假瘤的患者，眼眶肌、泪腺、视神经等眼眶部位都有表现，表现为复视、眼球运动障碍，部分患者出现上睑下垂，晚期时可因眼外肌发生纤维化而导致不同程度的眼球固定。压迫视神经时，可导致视神经萎缩的发生。但主要影响的是单侧或双侧的泪腺。眼附属器IgG4-RD病灶的典型影像学表现为双侧泪腺的弥漫性对称性肿大或眶内边界清楚的软组织肿块，密度或信号均匀，T2WI多为均匀低信号，增强后均匀延迟强化，多伴有双侧眼外肌和(或)眶周神经受累增粗。泪腺病变在CT与MRI上主要表现为双侧泪腺弥漫性对称性肿大，肿大腺体可向前突出眶缘，向后可在球后包绕眼球，受包绕的眼球常无明显压迫变形；在CT及MRI上密度或信号，强化形式及在DWI上的表现与涎腺相似，偶有泪腺窝的轻度压迫性骨质吸收^[11]。本组4例患者中，1例以左侧眼部肿胀起病，1例以左侧面颊部肿胀起病，其余2例以无意中发现颌下肿物才入院治疗。

对于IgG4-RD，目前尚无统一的治疗方案，激素是治疗IgG4-RD的一线药物，绝大多数IgG4-RD患者对激素敏感。但因受累器官和纤维化程度的不同，患者对激素的治疗反应也有所差异。但极易将IgG4-RD误诊为恶性肿瘤，故在使用激素之前，必须首先排除恶性肿瘤。有日本学者建议用泼尼松，起始剂量为30~40 mg/d[0.6 mg/(kg·d)],持续2~4周；随之逐渐减量，3~6个月后减量至5 mg/d；之后以2.5~5.0 mg/d，维持3年^[17]。Mayo医院推荐的治疗方案为泼尼松起始剂量40 mg/d，持续4周，随后每周减量5 mg，7周后停药，总疗程为11周^[18]。尽管大多数患者对于激素治疗有良好的反应，但是对于不能耐受激素治疗或在激素减量的过程中复发的患者，则需加用免疫抑制剂。而对于反复复发的患者，则采用利妥昔单抗治疗，进而快速缓解临床症状，显著降低血清IgG4水平^[19]。

本组4例在术后及激素治疗后随访的4~6个月内，预后均良好，目前暂无复发，但因患者及家属考虑到激素的不良反应，例2～4不同意行术后激素治疗。由于对IgG4-RD的认识不够准确、深入，诊断不明确，均行手术切除病灶，术后给予相应激素对应治疗，同时患者的依从性差，建议行激素治疗，但患者往往考虑到长期激素治疗的不良反应，除例1外，其余3例均拒绝行术后激素全身系统治疗。

综上所述，近年来，IgG4-RD已经广泛引起各科医生的关注，可引起多器官、多系统受累。在临床上对于疑似病例，早期应行血清IgG4水平的检测，同时结合IgG4-RD的临床表现、病理学特征及影像学表现做出明确诊断，进而行及时准确的治疗。

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