年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)是一种常见的致盲性眼病，其发生机制复杂，引起视力损害的主要原因是黄斑区新生血管的长入。随着我国人口老龄化趋势加快，现也成为老年人中主要致盲疾病之一。针对血管内皮生长因子的治疗已成为大部分新生血管性黄斑疾病的一线治疗，为湿性老年性黄斑变性(wAMD)患者带来了福音。以往报道显示，玻璃体腔注射贝伐单抗(Bevacizumab)可导致缺血性视网膜疾病及缺血性视神经疾病的不良反应^[1-4]，雷珠单抗(Ranibizumab)是目前应用最广、循证医学证据较为完善的药物^[5]。本研究探讨了wAMD患者玻璃体腔注射雷珠单抗治疗后眼血流动力学的变化，报告如下。

收集2015年2月至2015年7月在首都医科大学附属北京友谊医院眼科接受玻璃体注射雷珠单抗治疗的wAMD患者。入选标准：①≥60岁；②患者在本院经裂隙灯，眼底照相、OCT、FFA和ICGA检查并结合临床表现诊断为湿性年龄相关性黄斑变性的患者(包括经典型和隐匿型)；③患者以早期糖尿病研究(ETDRS)视力表测量初始最佳矫正视力(BCVA)大于5个字母(20/800)；④患者术前OCT检查视网膜中心厚度(CRT)≥300 μm。⑤患者双眼从未接受玻璃体腔注射抗新生血管药物。排除标准：①任意一眼曾接受PDT治疗； ②任意一眼曾接受过任何抗新生血管药物的治疗；③排除近视性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、视网膜前膜等其他视网膜疾病；④排除既往任意一眼曾接受过激光光凝术、任何眼科手术的患者；⑤双眼均需玻璃体腔注射抗新生血管药物；⑥屈光间质不清影响眼底检查的患者；⑦严重心脑血管疾病的患者。共纳入20例患者(20眼)，(69.52±8.47) 岁，其中男11例(11眼)，女9例(9眼)。

采用前瞻性队列研究。

应用GE Logiq7型彩色超声诊断仪(德国，GE彩超)，探头频率4～12 MHz，取样容积2～3 mm，调节声束和血管夹角 <20°。受检者平卧位，轻闭双眼将探头轻触上睑(不对眼球施加压力)，进行水平扫查。清楚地显示视神经暗区，于球后15～20 mm处测量眼动脉OA、球后3 mm处测量视网膜中央动脉CRA、视神经颞侧球后3～5 mm范围测量睫状后动脉PCA(图 1)血流频谱及参数，收缩期峰值流速(peak systolic velocity,PSV)、舒张末期血流速度(end diastolic velocity,EDV)及阻力指数(resistance index,RI)，搏动指数(pulsatility index,PI)。RI=PSV-EDV/PSV,PI=PSV-EDV/mV(mV示平均血流速度)。所有受检部位、条件相同。取相邻3～5个心动周期的最佳图像。平均每条血管操作时间 <5 min。所有测量均由同一名医师操作,获得数据存盘待分析。

图 1

图 1 眼动脉(A)、视网膜中央动脉(B)、睫状后动脉(C)血流频谱及参数 Figure 1 The ophthalmic artery(A),central retinal artery(B) and ciliary artery(C) of both eyes of patients were evaluated by color Doppler sonography

无菌层流手术室内，常规消毒铺巾，奥布卡因表面麻醉3次，5%聚维酮碘结膜囊内停留90 s消毒，生理盐水冲洗结膜囊，距角膜缘3.5 mm处睫状体平坦部垂直进针，玻璃体腔内注入雷珠单抗0.5 mg(0.05 mL)，棉棒轻压针口。术后左氧氟沙星眼膏包眼，抗生素眼药4次/d，点术眼3 d。

术前3~5 d，术后1周、术后4周采用高频彩超测量患者双眼血流动力学，包括眼动脉、视网膜中央动脉、睫状后动脉。主要血流动力学指标为收缩期峰值流速(PSV)、舒张末期血流速度(EDV)及阻力指数(RI)，搏动指数(PI)。

采用 SPSS 17.0 统计软件处理，测量指标数据资料以x±s表示。对各组数据采用重复测量,用单因素方差分析，P <0.05为差异有统计学意义。

玻璃体腔注射雷珠单抗并发症所有治疗患者均未出现眼部及全身系统不良反应。患者注射眼术前，术后1、4周，眼动脉、视网膜中央动脉、睫状后动脉的PSV、 EDV、RI、PI差异均无统计学意义(表 1)。同样对侧眼术前，术后1、4周，眼动脉、视网膜中央动脉、睫状后动脉的PSV、 EDV、RI、PI差异均无统计学意义(表 2)。

表 1

表 1 wAMD患者玻璃体腔注射雷珠单抗前后注射眼血流参数比较(x±s,cm/s Table 1 Ocularhemodynamic parameters of the treated eyes at different time points(x±s,cm/s) 指标 注射眼 术前 术后1周 术后4周 P1 P2 OA PSV 14.53±5.71 15.78±4.57 17.01±6.22 0.614 0.358 EDV 7.99±2.99 8.21±3.30 8.80±5.66 0.541 0.390 PI 2.00±0.41 1.96±0.48 1.91±0.58 0.853 0.711 RI 0.80±0.07 0.79±0.06 0.77±0.12 0.739 0.483 CRA PSV 4.07±0.79 4.16±0.76 4.37±1.10 0.820 0.479 EDV 1.62±0.34 1.79±0.49 1.77±0.52 0.432 0.498 PI 1.64±0.40 1.73±0.30 1.66±0.43 0.618 0.929 RI 0.79±0.09 0.80±0.05 0.78±0.15 0.816 0.888 PCA PSV 4.85±0.78 4.84±0.90 4.61±0.71 0.990 0.564 EDV 2.12±0.83 2.26±0.71 2.09±0.73 0.695 0.921 PI 1.58±0.45 1.64±0.45 1.68±0.52 0.774 0.693 RI 0.77±0.11 0.76±0.08 0.78±0.09 0.849 0.892 P1：术后1周vs术前，P2：术后4周vs术前。

表 1 wAMD患者玻璃体腔注射雷珠单抗前后注射眼血流参数比较(x±s,cm/s Table 1 Ocularhemodynamic parameters of the treated eyes at different time points(x±s,cm/s)

表 2

表 2 wAMD患者玻璃体腔注射雷珠单抗前后对侧眼血流参数比较(x±s,cm/s) Table 2 Ocularhemodynamic parameters of the untreated eyes at different time points(x±s, cm/s) 指标 对侧眼 术前 术后1周 术后4周 P1 P2 OA PSV 12.54±2.77 12.79±2.28 13.26±2.60 0.830 0.565 EDV 5.78±1.65 5.57±1.15 6.63±2.29 0.790 0.314 PI 2.20±0.44 2.03±0.45 1.85±0.47 0.914 0.482 RI 0.80±0.07 0.81±0.04 0.78±0.07 0.715 0.441 CRA PSV 4.14±1.26 4.23±0.72 4.36±1.35 0.869 0.689 EDV 1.86±0.72 1.76±0.43 1.68±0.73 0.746 0.557 PI 1.49±0.37 1.71±0.41 1.64±0.40 0.227 0.432 RI 0.75±0.08 0.80±0.06 0.80±0.10 0.219 0.249 PCA PSV 4.94±0.69 5.45±1.18 5.06±0.97 0.262 0.808 EDV 2.19±0.62 2.62±0.88 2.33±0.93 0.256 0.736 PI 1.43±0.27 1.41±0.24 1.47±0.29 0.876 0.785 RI 0.76±0.07 0.75±0.06 0.76±0.09 0.599 0.948 P1：术后1周 vs 术前，P2:术后4周 vs 术前。

表 2 wAMD患者玻璃体腔注射雷珠单抗前后对侧眼血流参数比较(x±s,cm/s) Table 2 Ocularhemodynamic parameters of the untreated eyes at different time points(x±s, cm/s)

AMD是一种退行性病变，可以严重影响患者的日常生活能力。目前该病的发病机制不甚清楚，年龄是惟一确定的因素。但有国外学者认为眼血流动力学的改变在AMD的发病中有着重要的作用^[6-7]。国内外研究均显示AMD患者与正常人球后血流不同^[8-9]。近年来随着对AMD病因的研究，发现了以血管内皮生长因子( vascular endothelial growth factor,VEGF)为靶点的治疗策略，并经过大量的随机双盲的临床试验证实了其治疗的有效性及安全性，目前抗VEGF治疗已成为wAMD的一线治疗。抗VEGF治疗后，是否会影响wAMD患者的眼血流动力学，国内外的报道尚少。

彩色多谱勒超声成像技术与探头的不断发展，应用CDFI技术通过眼眶解剖可较清晰分辨眼部血管(眼动脉、视网膜中央动脉、睫状后动脉)，并评价其血流动力学变化(流速、流向以及频谱波形等指标)。我们的研究应用GE Logiq7型彩色超声诊断仪,采用高频探头可清晰获得眼球后血流动力学的各项指标,并且测量均由同一名经验丰富的技师完成，减少测量误差。

国外学者报道了玻璃体腔注射贝伐单抗会改变注射眼血流，同时也会影响对侧眼^[10]。玻璃体腔注射贝伐单抗早期会降低视网膜中央动脉和睫状后动脉的血流速，阻力指数升高，但术后1个月这些指标恢复^[11]。我们的研究发现，玻璃体腔单独注射雷珠单抗后，术后1周及4周患者注射眼的眼动脉、视网膜中央动脉、睫状后动脉血流动力学的各项参数较术前差异均无统计学意义，同样对侧眼较术前差异亦无统计学意义。这与Yuksel和Sakalar报道的结果一致^[12-13]。

贝伐单抗是重组的全长VEGF单克隆抗体，由人类IgG 和鼠源性抗体组成基本序列，分子量约149 kDa，长为12 nm完整的免疫球蛋白。Zhu等^[14]向11例人眼内玻璃体腔中注射1.25 mg/0.05 mL贝伐单抗后，测定了贝伐单抗在人类玻璃体腔中的半衰期为6.7 d。雷珠单抗是第二代人源化抗血管内皮生长因子重组鼠单克隆抗体片段,相对分子质量为48 kDa。玻璃体内的半衰期为2.8 d,并且血清浓度比眼内的浓度要低1 000~2 000倍。动物实验亦证实,雷珠单抗在玻璃体中的半衰期短于贝伐单抗，而且贝伐单抗玻璃体腔给药后会进入到血循环，雷珠单抗的血清浓度极低对全身系统无明显影响。由此我们推断，可能正是由于雷珠单抗的药代动力学特点，如分子量小、半衰期短、血浆浓度低，因此玻璃体腔注射后我们的研究未发现眼球后血流的变化。

虽然大量临床试验表明玻璃体腔注射雷珠单抗眼部及全身不良反应发生率较低，但仍存在潜在的全身及眼部血栓栓塞事件的风险。我们的研究未见雷珠单抗治疗后眼球后血流改变，因此认为wAMD患者玻璃体腔注射雷珠单抗是安全的，不会发生球后血流减少的不良反应。

综上所述，wAMD患者单独玻璃体腔注射雷珠单抗后不会导致眼球后血流的改变。但我们的研究也存在一定的局限性，例如注射后当时的球后血流是否改变，反复玻璃体腔注射是否改变眼球后血流，有待进行进一步的深入研究。

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