2016, Vol. 30
变应原特异性免疫治疗(allergen-specific immunotherapy，AIT)经过100多年的发展，特别是最近几十年来，其在基础研究、脱敏制剂(变应原疫苗)标准化、适应证、给药方式以及安全性方面均取得了长足的进步。从最初的专家意见到以循证医学研究为依据的指南，涉及AIT的国内外指南、共识等指导性文件不断更新，特别是国内从事变应性疾病临床诊治的医务工作者，与时俱进，开展诸多由中国学者主持的循证医学研究，从而不断改版、更新符合我国国情的AIT相关指导性文件，且步伐越来越快。
本文将根据最新有关“变应原免疫治疗的国际共识(2015)”[1]、欧洲变态反应与临床免疫学会(European Academy of Allergy and Clinical Immunology,EAACI)工作组制定的报告及指南(2014)[2]以及“中国过敏性鼻炎皮下免疫治疗共识2015”[3]，对AIT的相关进展作一介绍。
1 AIT的现状100多年前Leonard Noon首次提出了“AIT”概念，经过数十年的大量临床实践，AIT成为惟一有可能通过免疫调节机制改变疾病自然进程的治疗方式。AIT在治疗呼吸道变应性疾病以及蜂毒过敏中，其临床疗效和安全性已取得了显著进展。最新的研究显示，AIT也能够在食物过敏及特应性皮炎中发挥对因治疗的作用。尽管如此，AIT仍未充分得到开展，原因如下：①有关AIT疗效的共识性文件缺乏；②AIT费用-效果比研究数据不充分；③不同地区从事变应性疾病诊治的医师教育水平及比例不平衡；④普通人群以及未经变态反应/免疫学培训人群对AIT认识不够；⑤不同产品治疗方案和/或者使用方法不统一；⑥选择AIT潜在治疗反应对象的标准不断变化[4]。
AIT在过去很长一段时间内均采用皮下注射免疫治疗(subcutaneous immunotherapy，SCIT)，但最近25年，舌下含服免疫治疗(sublingual immunotherapy，SLIT)被逐渐认可并广泛应用于临床，其一部分原因在于SCIT的安全性受到质疑：上个世纪80年代曾报道诸多SCIT引起的致命性不良反应病例[5]，因此限制了其在欧洲部分地区的使用，并促使临床医师探索更安全的给药方式。另外，出于实际情况考虑，许多患者没有太多时间定期来医院接受注射治疗。标准化变应原疫苗近年来取得了显著的发展，不少新型的给药方式也在不断地探索之中。有研究者正利用新的重组抗原技术生产经修饰的蛋白或多肽，经皮或皮内途径给予提呈免疫优势肽，或者通过使用免疫佐剂，或者刺激固有免疫增强机体对变应原的免疫应答反应，并减轻其不良反应。这些旨在减少过敏性休克的新产品及技术都还在发展中，需要更快速的开发新的制剂与技术。然而新产品都还处在早期临床试验阶段，评价这些产品的效价比还存在一些困难，主要是由于对其疗效较难评估。
早在20世纪50年代始，北京协和医院自制的粗提变应原在国内较广泛应用于特异性体内诊断试验及免疫治疗[6-10]，具有代表性的有蒿草、豚草、葎草花粉变应原等制剂[11]。随着我国变应性疾病发病率的上升，粗制的变应原越来越广泛应用于临床实践，并积累大量的AIT临床经验，希望能尽快通过CFDA批准。2006年，我武生物科技公司生产的粉尘螨滴剂(畅迪)批准上市销售，是国内目前惟一用于临床的SLIT标准化疫苗，目前国内除部分地区外均有开展。我科是国内最早开展SLIT的科室之一，目前累计治疗变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR)患者约4 000例，积累了丰富的临床资料。
在国际上，医疗保健费用承担者及制定者越来越迫切地需要了解AIT疗效的更多细节。在这种情况下，我们需要更好的体系来评价AIT的获益，而不仅仅关注统计学上的意义，更应该考虑其对个体的影响。统一评分体系是非常必要的，也应该注重AIT对患者产生的结果。WAO工作组提出相对于安慰剂的20%的治疗效果，可以认为临床试验有效的依据[12]，EAACI委员会则建议使用症状评分及药物评分作为最基本的评价AIT疗效的方法，因为在相同的权重下平衡了症状及抗过敏药物使用的情况[2]。在另一方面，可靠的抗原暴露系统在评价AIT诱导的免疫耐受方面非常重要，因此，环境暴露室(environmental exposure chambers)有望成为可靠评价体系的一种选择[13]。
2 AR免疫治疗的适应证根据ARIA指南[14]，AIT适用于中重度间歇性或持续性AR患者，尤其对于药物治疗效果欠佳者。目前可供选择的变应原制剂有牧草、树木、豚草属花粉；粉尘螨；霉菌和动物上皮。在临床上必须应用标准化的变应原疫苗，变应原质量对于AIT的疗效及安全性有很大影响。
最近的系统性评价均提示AIT在AR中能够明显改善鼻眼症状并且减少药物使用[15-16]。另外，AIT能够提高AR患者的生活质量，预防AR患者进一步进展为哮喘，减少新的过敏发生。AIT的疗效能够在停止治疗后依然持续。国际上对AIT治疗AR的卫生经济学指标评估，认为优于其他疗法。国内这方面的研究较少，尚缺乏有关数据。
AIT可否作为AR的一线治疗方法？既往考虑到AIT的安全性、疗效及近期治疗成本等诸多不利因素，多年来一直将AIT的时机设为药物治疗无效或不能耐受时。随着对AIT的重要性及优势的认识不断深入(AIT对AR具有近期和远期疗效，且可从根本上改变AR自然进程，预防AR发展为哮喘，减少产生新的致敏等优点)，国际上对于免疫治疗的临床定位逐步提高，有不少学者提倡在疾病治疗的早期阶段即可开展AIT，而不需要以药物治疗失败为前提条件，且可作为AR的一线疗法。
3 免疫治疗的临床禁忌证2015变应性疾病免疫治疗国际共识将免疫治疗的临床禁忌证[17]，按照绝对禁忌证和相对禁忌证进一步归纳分类如表 1所示。
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表 1 SCIT和SLIT的临床禁忌证 |
症状和药物评分被推荐用于评价随机对照试验中AIT的疗效，特别是结合两者综合评价。视觉模拟量表(VAS)或者新研制的鼻炎控制量表在临床应用中更有帮助，但是目前仍然缺乏标准化及全球统一的方法来评估AIT疗效[2]。
以下表 2为：a)在日间症状评分(DSS)中用6个鼻-结膜相关症状进行评估；b)每日用药(DMS)情况进行评估得分；c)症状评分及药物评分系统(CSMS)，这是基于DSS和DMS求和。
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表 2 变应原免疫治疗的评价方法 |
皮下注射是AIT最经典的给药途径。正在开发中的新的AIT给药途径有经皮及经淋巴管给药方式[18-19]。SCIT整个疗程分为两个阶段，包括剂量递增阶段(增量期)和维持阶段，在增量期一般每周注射一次，一次注射1针。少数研究在增量期使用的变应原疫苗为经过修饰的，如类变应原或者增加佐剂。
在增量期，可通过集群和冲击给药方式来缩短治疗时间。前者是在增量期不连续地进行注射，每次注射多针(通常2~3针)，这样能更快地进入维持阶段；后者是连续每天注射多针，在1~3 d内达到维持期[20]。一项直接比较研究发现，集群加速给药能在不增加全身不良反应的情况下加速症状控制；而冲击疗法即使在预防使用药物的情况下仍会增加全身不良反应，但是能够很好地耐受。SLIT的增量期可以更短或者直接进入维持阶段[21-22]。
在最近的20年里，舌下给药越来越多地被提倡，并成为部分欧洲国家AIT目前最主要的治疗途径。最早采用舌下滴药，近年来出现舌下含片、舌下喷剂，并且从以前的从小剂量逐渐加量给药方式，到现在平行给药，即没有增量期，更加方便、实用。
5.2 疗程AIT常规的疗程为3~5年，SCIT治疗花粉过敏的季节性AR[23]和屋尘螨过敏的哮喘[24]进行的一项前瞻性研究显示，3年SCIT治疗能够获得较长时间的症状改善。另一项前瞻性研究显示，维持3~4年的屋尘螨变应原SLIT，AR患者获得了7~8年的症状缓解期[25]。
5.3 其他①合并多种变应原过敏的患者：过敏专科医师诊治的AR及变应性哮喘患者大多为多种变应原过敏，但不是所有的变应原都具有临床意义。AIT对单一过敏和多重过敏的患者具有类似的疗效，选取主要的变应原进行脱敏非常关键[26];②单一变应原疫苗与多重变应原混合疫苗：目前所有SCIT及SLIT的随机对照研究均使用单一变应原疫苗。以这些研究为主要数据来源的meta分析提示SCIT、SLIT对AR及变应性哮喘有明确疗效。而对于混合变应原脱敏的疗效目前还存在争议[27-29];③AIT的变应原选择：选择主要的变应原是AIT发挥疗效及保证安全性的关键因素。目前，疗效明确的变应原疫苗制剂主要有尘螨、选择性花粉、动物皮屑，而霉菌、蟑螂制剂的疗效目前不太确定。选择确切的变应原主要结合病史、皮肤点刺试验和体外检测;④多重AIT疗法：将多种变应原疫苗均用于SLIT和SCIT，即在一天中的不同时间点或不同地点给予不同的变应原疫苗制剂进行AIT治疗[26]。
6 临床试验中AIT的疗效SCIT和SLIT对AR患者建议的疗程均为不少于3年。一项长期的随机对照研究显示SLIT治疗3年，停药后疗效欠佳[25]。
SLIT在3岁及以上儿童患者中具有较好的安全性及疗效[15-16, 30]。一项针对儿童的Meta分析显示，SLIT能够减少药物使用及改善症状[31]。欧洲药物学会在儿童研究计划中仍然需要制定评价设计良好、可信的儿童患者研究的标准，并且能够突出观察远期疗效。
7 AIT的安全性AIT的不良反应可分为局部不良反应和全身不良反应。局部不良反应在SCIT(变应原疫苗注射部位红斑、瘙痒和肿胀)和SLIT(口咽部瘙痒和/或肿胀)的发生率分别为80%[32]和75%[33]。
SLIT引起的消化道反应分为局部不良反应(仅表现为口腔黏膜症状)和全身不良反应(伴有其他系统症状)。大部分SLIT引起的全身不良反应通常发生的起始增量期，并且在不需用药的情况下能自行缓解。总体上，在随机对照研究中SLIT与对照组相比中途退出治疗的概率无明显区别[34]，但SCIT因不良反应退出的人数明显多于对照组。为了更好地提高、监管和统一SLIT的安全性[35]，WAO将SLIT引起的局部不良反应根据患者的主观症状分为3个等级。其中，因局部不良反应中止SLIT是其判断严重程度的重要指标。WAO先前制定的指南文件中也为SCIT引起的不良反应进行了分级系统[36]。
在对SCIT患者进行的调查中，82％患者认为局部不良反应不是非常让人困扰或者只是轻度困扰，只有4%的人认为会因为局部不良反应中止SCIT[37]。
在各种AIT中，发生局部不良反应均不能预测后继的全身不良反应发生[38-39]。目前没有研究显示局部不良反应会增加全身不良反应的风险[40]。
SCIT引起的全身不良反应可以从轻度到重度，甚至引起致命的过敏性休克。SCIT的全身不良反应发生率与诱导时间点、增强因素、药物服用及敏感程度相关。在常规的SCIT治疗中，有2%~5%的患者发生全身不良反应[36, 41]，占总注射针数的0.14%~0.2%。为评估及处理AIT引起的全身不良反应，临床上根据不良反应严重程度及器官/系统受累情况将AIT引起的全身不良反应分为5级[36, 39]。一项维持4年的AIT的安全性研究提示：在总共2 330万注射次数中，发生全身不良反应的概率为0.1%，其中97%为轻中度全身不良反应，致命性严重的全身不良反应发生率为1/100万[41-42]。在以往的报道中，SCIT出现致命性全身不良反应的发生率大约为1/200万~1/250万[40]。SCIT出现全身不良反应的风险因素有症状未控制的哮喘、先前出现过全身不良反应以及皮肤点刺试验敏感等情况，其他可能的风险为在花粉季节增加剂量、不规则的诱导时间、未严格按时间执行的维持期[41, 43]。如患者伴有发作期或者控制不佳的哮喘，是发生致命性全身不良反应的促进因素[41]。在最近的AIT研究中，发现在起始阶段对患者进行安全性评估(如哮喘)在减少致命性全身不良反应中发挥重要作用[44]。
与SCIT相比，SLIT的全身不良反应发生率低，致命性的更为少见。2006年发表的一项综述中总结了104项SLIT研究，结果提示：SLIT相关的全身不良反应占总给药次数的0.056%，每100万次舌下投药仅发生1.4次严重不良反应[32]。目前为止，尚未报道SLIT引起的死亡病例[45]，但全身性过敏反应已有报道，其中部分已在先前的SCIT治疗中出现过全身不良反应，其中2例在首次给药时就出现休克[46]。SLIT的全身不良反应目前没有可预知的因素。SLIT往往都是患者自行在家里用药，没有专业医师照看。因此，对患者进行宣教如何处理出现的不良反应就十分重要，另外，在出现某些临床情况下应该暂缓SLIT治疗，例如哮喘加重、急性胃肠炎和胃炎、食管炎等。针对花粉的SLIT与嗜酸粒细胞性食管炎有关[47]。另外，经口进行的免疫治疗(食物过敏)可引起嗜酸粒细胞性食管炎。
SLIT安全性较高，故可在无医学监护的条件下采用，而SCIT存在更大的风险，其必需在医学监护的条件下开展，且配备已接受过专业培训的医务人员及相关设备，以便能及时判断及处理过敏性反应。该建议与美国批准的关于变应原提取物使用说明的“黑框警告”内容相一致[48]。
8 中医中药与AIT中医中药治疗AR本质上属于非特异性免疫治疗。近年来中西医结合治疗AR的研究取得了不少的进展，从免疫学角度看有其独特的价值。但由于中医与西医是不同的医学体系，中医在临床治疗中难于开展现代循证医学的研究；中医对现代人体质，国内这几十年食品、空气对疾病产生的巨大影响缺少系统性和与时俱进的研究修正；中药由从天然采集到大規模种植，对其农药、重金属等超标的担忧，如此等等阻碍了中医中药对免疫治疗的贡献，也使得中医中药在国际医学界鲜有话语权。最近，中国中西医结合学会耳鼻咽喉科专业委员会变态反应专家委员会正筹备撰写“中西医结合变应性鼻炎诊断与治疗专家共识”，借此契机，期待中医中药在治疗AR方面有新的突破。
9 结语AIT能明显改善AR症状，改变该疾病的自然进程。AIT是否作为AR的一线治疗仍有一些争论；其适应证、禁忌证细分为绝对与相对两方面，还应根据个体来具体分析。给药途径有了长足发展，舌下给药越来越普及，平行给药更加实用方便。然而，由于缺乏免疫治疗的意识、疗程长、医保政策、对其安全性以及疗效的担忧等，AIT的应用仍然处于被低估状态。未来AIT的研究方向主要在以下方面开展：①更好地识别同源性变应原群；②罕见变应原标准化制剂的研发；③缩短AIT治疗持续的时间；④评估对其他疫苗的治疗疗程的增强效果；⑤在SCIT和SLIT新产品的研发中更多的大型多中心研究；⑥期待能有更多的儿童多中心研究，以评估在更小儿童中的疗效和安全性，并期待寻找出开始治疗的最佳年龄；⑦一级预防和二级预防能做得更好；⑧寻找能客观反映和评价疗效的生物标志物；⑨提高AIT安全性，并得到更多临床结果的验证；⑩加强成本效益分析，以适应不同社会经济差异的国家； ⑫ 制定符合不同地区和国家间社会经济差异及卫生政策的指南； ⑬ 不同公司产品之间统一标准。
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