变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR)又称过敏性鼻炎，是指特应性个体接触变应原后由IgE介导的释放炎性介质、有免疫活性细胞以及细胞因子、炎性介质等参与的鼻部变态反应性疾病。AR的发病率逐年增加，在我国大陆地区人口中不同地区间患病率差异较大，在4％~38％^[1]。全球患病率约为10%~25%，且约20%~30%的AR患者常伴哮喘，严重影响了人类健康与生活质量，已成为各国亟待解决的全球性社会问题^[2]。影响AR患者的不仅有鼻部症状，还包括睡眠、眼部及情绪精神问题，限制了社会交际和日常活动。AR与抑郁情绪相关，青春期AR对抑郁的发展起了重要的作用，并影响至青春期后期和成年^[3]。所以，必须加强与患者沟通、教育及心理疏导，重视AR患者精神心理情况。

AR发病机制复杂，影响因素众多，病因具有复杂性。AR的综合治疗包括由避免接触变应原及环境刺激物、患者健康教育、药物治疗及特异性免疫治疗等构成。目前临床治疗效果仍不理想，改善AR的生活质量、提升治疗效果，需要进一步探讨发现AR的发病机制，为AR的预防与治疗提供基础研究的理论及依据。现从AR的变应原、免疫细胞调节机制、CD⁺ T细胞亚群功能及平衡、AR的中医治疗及手术治疗等方面进行综述。

1 “非变应原性致病因素”对AR的影响

AR属于IgE介导的I型变态反应，对变应性疾病基础研究的不断深入，发现非免疫学因素在AR的发生、发展中也起到重要作用。医学上将诱发变应性疾病的抗原性物质称为变应原，也叫过敏原。AR常见的变应原主要有吸入性变应原和食入性变应原。一般说来儿童对食物过敏者较成人多见，生食物比熟食物更富于致敏性。各种化学合成产品如化妆品、油漆以及某些药液如碘制剂、新洁尔灭等 也成为AR的变应原。

传统的“变应原”学说不能完全解释AR发病率增长趋势。“非变应原性致病因素”是诱导机体发生变态反应，但本身并不能诱导机体产生特异性IgE的物质。非特异性刺激物，如大气污染物、烟草烟雾、冷空气等能够增加鼻黏膜神经敏感性，诱发症状，也应尽量予以避免。避免变应原在广义上是指避免接触变应原及相关刺激因素，需要复杂的、多层面的预防措施和患者持之以恒的坚持。花粉在潮湿的雷暴雨环境中，电场正离子可以促进花粉颗粒破裂及变应性增强^[4]。在春夏花粉季节，花粉过敏的AR与哮喘患者的发作与雷暴雨天气密切相关，花粉过敏的AR与哮喘患者在窗户关闭的室内可以避免或减少雷暴雨时的花粉变应原增强的影响^[5]。所以气象环境如温度、湿度、风速、雷暴可以影响常见吸入性变应原如尘螨、真菌、花粉等的产生、分布及抗原性。

另一方面，饮食习俗及营养状况的改变在AR疾病中扮演重要角色。西方饮食构成包括过多的摄入高加工食物和红肉、快餐、含糖饮料和全脂乳制品，蔬菜摄入较少。这种饮食模式包含高水平的多不饱和脂肪酸(PUFAs)和ω-6脂肪酸,这是一些慢性变应性疾病的危险因素^[6]。地中海饮食包括较多食用粗加工的粮食、水果、蔬菜、乳制品和较低的肉类摄入量，研究表明该饮食模式由于其抗氧化和免疫调节作用在AR和哮喘起保护作用^[7]。

益生菌多为肠道共生菌，是指适量可对宿主有益的活的微生物。益生菌可通过增强肠道淋巴细胞的功能、发挥其免疫调节功能。研究发现益生菌对变应性疾病有着重要的免疫调节作用，口服肠球菌制剂LFK可减轻AR小鼠鼻部症状、减少嗜酸性粒细胞浸润和增加调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)比例^[8]。肠球菌制剂TN具有较好的调节IFN-γ和IL4水平的作用，且对OVA特异性IgE水平具有明显的抑制作用，而LFK并未对IFN-γ及IL4水平的影响产生显著的作用^[9]。进一步研究益生菌对机体免疫状态调节机制，可能为AR预防与治疗提供新的思路。

2 变应性鼻炎的主要免疫细胞调节机制

AR是一种I型变态反应疾病，在其病理过程中涉及多种免疫细胞如肥大细胞、嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞等。

2.1 肥大细胞

肥大细胞源自CD34⁺骨髓前体细胞，成熟后的肥大细胞主要分布于机体与外界相通的部位，如呼吸道、皮肤和消化道。肥大细胞可以接触到变应原、病原体以及其他环境中的物质。

目前认为AR发病免疫学过程分为2个阶段。机体初次接触外界变应原时，抗原提呈细胞(antigen-presenting cells，APC)摄取信息，活化T细胞启动特异性免疫应答，促进B细胞产生IgE；再次接触变应原时，通过变应原诱导的高亲和力IgE受体(Fc epsilon Receptor I，FcεRI)的交联激活肥大细胞，释放预存于胞浆颗粒中的炎性介质，如组胺、缓激肽等，并合成分泌IL-6、IL-13及肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)等促炎细胞因子和白细胞三烯C4(leukotriene C4，LTC4)、前列腺素D2等脂性介质。直接引起AR的速发相症状，数分钟内出现流清涕、打喷嚏及鼻痒等症状。此外，肥大细胞增殖、趋化及黏附等行为也随即启动。

另有证据表明，即使在缺乏变应原刺激的情况下，单一IgE也能诱导肥大细胞一系列生物学反应，如上调FcεRI表达、合成细胞因子等，故被称之为“单体IgE反应”。肥大细胞表面还通过其他受体参与AR发病，例如胸腺基质淋巴细胞生成素受体(thymic stromal lymphopoietin receptor，TSLPR)^[10]、Toll样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)^[11]和白介素33受体(IL-33 receptor，IL-33R)^[12]，激活这些受体后产生不同于IgE介导的免疫性脱颗粒反应。释放Th2相关效应因子(如IL-4、IL-5、IL-13等)，可促使Th0细胞向Th2方向分化，引起Th1/Th2细胞偏向免疫失衡，维持并加强了鼻黏膜的炎性反应。

2.2 嗜酸性粒细胞

AR在变应原激发4~6 h后可表现为以鼻塞为主的迟发相反应。在迟发相反应阶段鼻黏膜内嗜酸性粒细胞浸润、活化^[13]。在AR迟发相阶段，肥大细胞、Th2细胞等多种AR相关细胞能分泌IL-3、IL-5、嗜酸性粒细胞趋化因子(eosinophil chemotactic factor，ECF)、TNF-α和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)等炎性介质，促进嗜酸性粒细胞增殖、成熟及活化，招募其趋化至鼻黏膜局部，并引起活化嗜酸性粒细胞脱颗粒释放细胞毒性介质如嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(eosinophilic cationic protein，ECP)、主要碱性蛋白(major basic protein，MBP)、嗜酸性粒细胞过氧化物(eosinophil peroxide，EPO)等脂类炎性介质，如LTC4和血小板活化因子(platelet-activating factor，PAF)等，这些炎性介质对局部鼻黏膜组织均有较强的损害作用，从而促进AR的病理改变，导致迟发相症状的出现。

近年研究发现，嗜酸性粒细胞可作为APC，通过表达主要组织相容性复合物II(major histocompatibility complex class II，MHCII)，参与诱发变应性上呼吸道疾病的发生^[14]。由此可见，嗜酸性粒细胞的病理生理功能受到诸多因子的调控，在AR发病过程中扮演着至关重要的作用。

3 Th1/Th2/Th17/Treg细胞模式在AR中的作用

T细胞功能亚群失衡是导致呼吸道免疫相关炎症疾病发生和发展的重要机制，传统观点认为，Th1/Th2免疫反应的失衡引发AR和以鼻黏膜Th2免疫反应占优势的变应性炎症。通过对AR发病机制更深入的研究，发现其机制已经由Th1/Th2细胞模式扩展到Th1/Th2/Th17和Treg细胞模式^[15]。

Th1细胞是初始T细胞在IL-12等细胞因子刺激下分化而成的免疫效应细胞。抗感染免疫主要由Th1细胞增强吞噬细胞介导的，特别是抗胞内病原体的感染。Th1细胞产生的IFN-γ是重要的抗炎因子，在巨噬细胞活化中起到关键作用，它能使吞噬细胞吞噬和杀伤病原体的活力增强，同时促进IgG的生成。IFN-γ能够抑制IL-4诱导的IgE的合成，从而抑制体内IgE的生成。Th2细胞是初始T细胞在IL-4刺激下分化而成的免疫细胞，其主要对抗细胞外多寄生虫的免疫反应。Th2细胞分泌的IL-4、IL-5和IL-13是AR中重要的炎性因子，同时还存在一些Th2细胞的重要调节因子(如IL-33)。研究发现，AR患者外周血中Th2细胞因子IL-4、IL-13等分泌增多，同时出现局部嗜酸性粒细胞浸润。随着社会发展及生活方式变化，“卫生假说”可以部分解释AR发病机会增多。过于清洁的生活环境，广泛使用抗生素，使机体暴露于细菌环境的机会减少，儿童患感染性疾病的概率不断下降，Th2优势分化并持续存在，AR患病率增加，而幼年生长在生活环境较差的人群变应性疾病发病率低于其他同龄人群^[16]。

分泌IL-17的Th17细胞是一种独特的Th细胞亚群，IL-17是Th17细胞分泌的重要促炎因子，通过激活促炎细胞因子和调节Th2细胞因子IL-5来调控AR的发生与发展。IL-17具有强烈的促炎作用，它能诱导促炎细胞因子(如IL-6、TNF-α)、趋化因子及基质金属蛋白酶的表达，引起炎性细胞浸润和组织破坏。Treg细胞具有免疫抑制活性，在变应性疾病发挥重要作用，其中叉状头/翅膀状螺旋转录因子(transcription factor Forkhead box P3，Foxp3)在Treg细胞亚群失衡可能发挥了关键性的作用。Treg发挥免疫调节作用依赖于Foxp3高水平稳定表达，可以抑制气道嗜酸性粒细胞的增多，减轻气道炎症。Treg细胞的功能低下可能导致变应性疾病发生^[17]。

AR发生、发展的机制复杂，扩展后的Thl/Th2/Th17/Treg细胞模式更有助于对疾病更深入和全面地理解。在该模式中，细胞因子之间的相互作用错综复杂，对Th1/Th2/Thl7/Treg细胞亚群比例和功能更深层次的研究，丰富扩展了AR发病机制研究，对于增加AR治疗的新作用靶点有积极的意义。

4 AR的手术治疗

国内制定了最新版“变应性鼻炎诊断和治疗指南(2015年，天津)”^[18]，指出AR应以药物治疗和免疫治疗为主，外科治疗作为辅助性手段，酌情采用。目前AR外科治疗主要集中在对鼻腔黏膜所支配的翼管神经、筛前神经等副交感神经进行阻断；治疗鼻塞为主的下鼻甲手术；矫正鼻腔解剖学变异，如伴有鼻中隔偏曲的患者，用手术方法对鼻中隔进行矫正。下鼻甲病理改变是AR患者鼻塞的主要原因，审慎的下鼻甲减容手术要求细致的手术技巧，注意保护下鼻甲黏膜，可以提高AR患者生活质量^[19]。美国耳鼻咽喉头颈外科学会2015年发布“变应性鼻炎临床实践指南” ^[20]在评估可利用的有效证据和权衡各种AR的诊断和治疗利弊的基础上，对药物治疗无效又伴有鼻阻塞和下鼻甲肥大的AR患者，临床医师可以行下鼻甲缩小的手术(证据等级C)。专家小组认为，由于手术管理的高风险的原因，尽管缺乏药物和手术治疗之间的平行对照研究，给予药物治疗无效的患者手术治疗也应持保留态度^[20]。我们认为，最好的治疗策略证据来自以AR患者为中心的大规模多中心的随机对照研究。因此，应加强AR外科治疗循证医学的评价研究及随机双盲对照的临床研究，提供I类证据的直接结论，为评价各种手术治疗AR的方法是否值得推荐提供有力的循证医学证据。目前应该严格掌握AR手术适应证和禁忌证，进行充分的术前评估，包括疾病严重度和患者心理评估。在当今的医疗环境下，谨慎选择手术对象尤为重要。

5 AR中医治疗的进展

AR属中医学“鼻鼽”“鼽嚏”等范畴。对AR的治疗，通过中医手段改善患者过敏体质，调节机体免疫功能，降低其对变应原的敏感性，治疗的重点也是降低体内的高IgE状态，从根本上控制变态反应的发生。2015年美国 “变应性鼻炎临床实践指南”^[20]推荐针灸为治疗AR可供选择的方法，基于目前随机对照试验的局限性，研究证据质量为B级。针灸治疗的优点包括药物治疗的有效替代，能缓解临床症状，可以避免治疗药物潜在的不良反应。基于中草药质量标准化和安全性问题以及研究证据不足，因此不建议AR患者使用中草药治疗^[20]。但是祖国医学认为中医药疗效温和，无不良反应或不良反应极小，应用方便，有自己独特的方法和优势。从脏腑辨证入手，整体治疗出发，运用辨证论治，调整人体脏腑阴阳平衡，采用多种治法相结合的原则，达到“标本同治”的目的。目前应该进一步探讨中西医结合治疗AR的作用机制，筛选出最佳治疗方案，并在研究中药复方制剂等方面做更大的努力。

6 展望

AR虽然是一种常见的上气道非感染性炎性病变，但其发病机制复杂，治疗模式及治疗手段仍难以获得满意的效果。目前形势下，环境因素和生活方式在AR发病中起重要的推动作用。我们仍需进一步进行相关炎症效应细胞和效应因子研究、分子免疫学调节机制研究和表观遗传学研究。AR发病机制的研究不应局限于鼻部变应性反应机制，还要拓展至邻近器官组织乃至精神心理等全身诸方面开展研究。从整体着手，全方位、多层次明确不同遗传因素及环境变化对于AR的影响。积累更多的研究资料，逐步明确AR的复杂调控机制，将有助于阐明AR发生发展的规律，为其预防和诊治提供新思路和新途径。