阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome, OSAHS)是指睡眠时上气道塌陷阻塞引起呼吸暂停和低通气，通常伴有打鼾、睡眠结构紊乱、频繁发生血氧饱和度下降、白天嗜睡、注意力不集中等病症，并可能导致高血压、冠心病、2型糖尿病等多器官多系统损害。临床上，OSAHS是一种常见疾病，我国的流行病学调查显示^[1-2]，在普通人群中OSAHS患者发病率在2%～4%之间，男性高于女性，且随着年龄增长，发病率呈现逐渐增高的趋势。OSAHS患者的白天嗜睡、夜间呼吸暂停时的间断性低氧血症，导致了患者的神经认知问题，如记忆、行为和视空间结构障碍^[3]，造成工作表现降低，从而可导致整个生活质量的下降^[4]。本研究目的是通过高级神经认知功能量表评估OSAHS患者认知功能损害的表现，并根据多导睡眠图(polysomnography, PSG)的监测结果分析OSAHS患者认知功能的受损情况，从而提示临床医生在获取PSG结果时，关注到该结果中暗示的OSAHS患者可能存在的认知功能损害，从而及早进行干预治疗。这对提高该疾病患者群的生活质量，特别是延缓和改善患者认知功能障碍有着非常重要的意义。

所有受试者既往体健，无严重神经精神系统疾病及滥用药物病史。实验设计方案经东南大学附属中大医院伦理委员会论证并同意，所有受试者均签署知情同意书。

纳入2014年10月至2015年12月到东南大学附属中大医院耳鼻咽喉头颈外科就诊以及从社区广告募集的OSAHS患者作为实验组，共55例，其中男43例，女12例，平均39岁，经PSG检测呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index，AHI)≥5。

同时招募的正常受试者27例，其中男17例，女10例，平均36岁，经PSG检测AHI<5。

在东南大学附属中大医院耳鼻咽喉头颈外科睡眠实验室采用多导睡眠监测仪(YH-2000A，北京怡和嘉业医疗科技股份有限公司, 中国)进行PSG检查，实验室为无干扰的单人屏蔽室[遮光、隔音、室温(18～25)℃、湿度50%～70%]。记录项目包括标准的脑电图、心电图、下颏肌电图、眼电图、口鼻气流、胸腹部运动、指端血氧饱和度、鼾声指数、体位记录腿动。所有受试者夜间至少进行7 h睡眠监测，要求检查当天禁食含乙醇、咖啡饮料及镇静剂的食物。参照美国睡眠医学会(American Academy of Sleep Medicine，AASM) 2007年制定的国际睡眠分期标准^[5]判断睡眠分期，通过计算机辅助生成研究所需参数，包括：总睡眠时间、1期睡眠(1期睡眠占总睡眠比例，即百分数)、2期睡眠(2期睡眠占总睡眠比例，即百分数)、3期睡眠(3+4期睡眠占总睡眠比例，即百分数)、快动眼期睡眠[(Rapid Eye Movement, REM期)睡眠占总睡眠比例，即百分数]、呼吸暂停低通气指数(AHI)、最长呼吸暂停时间、低通气指数、呼吸暂停指数、鼾声指数、氧减指数(oxygen desaturation index, ODI)、夜间平均动脉血氧饱和度(mean oxygen saturation, MSaO₂)、夜间最低血氧饱和度(lowest oxygen saturation, LSaO₂)、睡眠期间血氧饱和度低于90%的时间占总睡眠时间的百分比(percentage of time with SaO₂ below 90% during total sleep, TST<0.9)及觉醒次数。经过PSG监测提示，每夜7 h睡眠中的呼吸暂停及低通气反复发作30次以上，或AHI≥5次/h即可诊断为OSAHS^[6]。

所有量表均由专人面对面问答方式采集记录。

简易精神状态量表(Minimum Mental State Examination, MMSE): 观察受试者认知功能情况，最常用且操作比较简单，它从定向力、记忆力、注意力和计算力、回忆能力、语言能力这五个方面对受试者进行评估。

Epworth嗜睡量表(Epworth Sleepiness Scale，ESS)：用来评定受试者白天嗜睡状况，量表包括8个条目，每个条目评分0～3分，表示不同情况下的嗜睡程度。嗜睡评分标准：<5为正常；5～10为轻度；11～15为中度；16～24为重度。

STOP Bang量表:通过6个简单小问题对受试者夜眠打鼾情况进行快速评估；Rey-Osterrich复杂图形测验(CFT)及延迟回忆(CFT DR)、逻辑记忆测验(logical memory test, LMT)及延迟回忆(LMT delay recall, LMT DR)、连线测试(TrailMakingTest, TMT)通过复述简单故事、画图、连线等方式评估受试者逻辑记忆能力及延迟回忆能力。

采用SPSS 22.0软件包处理数据。计量资料以x±s表示，两组间均数比较采用独立样本t检验或者调整t检验(方差不齐时)；不适合采用t检验的指标采用两组比较的秩和检验；两组性别比较采用χ²检验，相关分析采用Spearman相关分析，并采用ROC(Receiver Operating Characteristic)曲线做筛检效度的评价，包括灵敏度、特异度、ROC曲线下面积(Area Under Curve, AUC)、约登指数(约登指数=敏感度+特异度-1)等。检验水准α=0.05, P<0.05为差异有统计学意义。

两组受试者性别、年龄及受教育年限未见明显差异；两组间AHI、呼吸暂停指数、最长呼吸暂停时间、低通气指数、ODI、TST<0.9、MSaO₂、LSaO₂的差异均有统计学意义(均P<0.05)。详见表 1。

表 1

表 1 两组一般资料对比 Table 1 Two groups of general data contrast 项目 OSAHS组(n=55) 对照组(n=27) t/χ2 P 性别比(男/女) 43/12 17/10 2.137 0.144 年龄(岁) 39.2±10.2 36.4±10.0 1.204 0.234 受教育年限(年) 12.7±3.3 14.3±4.3 -1.609 0.115 AHI(次/h) 31.5±20.2 2.2±1.5 10.736 0.000* 觉醒次数(次/h) 3.1±0.4 2.8±0.5 0.427 0.671 呼吸暂停指数 27.1±18.7 2.0±1.5 9.864 0.000* 最长呼吸暂停时间(s) 140.8±63.9 67.9±61.8 4.965 0.000* 低通气指数 4.5±4.8 0.2±0.2 6.732 0.000* ODI 29.6±25.2 0.8±0.8 8.470 0.000* TST<0.9 10.4±15.8 0.0±0.1 4.880 0.000* MSaO2 93.9±3.2 97.0±0.2 -7.006 0.000* LSaO2 68.9±15.1 89.3±5.3 -8.944 0.000* 鼾声指数 1 130.4±412.4 1 020.2±480.1 1.022 0.312 *P<0.05。

表 1 两组一般资料对比 Table 1 Two groups of general data contrast

两组间总睡眠时间、3期睡眠及快动眼期睡眠的差异无统计学意义(P>0.05), 详见表 2。

表 2

表 2 两组睡眠结构 Table 2 Two groups of sleep structure 睡眠结构 OSAHS组(n=55) 对照组(n=27) t/Z* P 总睡眠时间(s) 27 206.8±4 733.8 26 914.4±4 385.0 0.269 0.789 3期睡眠 12.0±12.4 16.8±13.4 -1.577 0.121 REM期睡眠 8.8±11.0 13.6±14.9 -1.487 0.145 *秩和检验的近似正态检验。

表 2 两组睡眠结构 Table 2 Two groups of sleep structure

MMSE、定向力差异有统计学意义(P<0.05)，详见表 3。

表 3

表 3 两组简易精神状态量表 Table 3 Two groups of MMSE 项目 OSAHS组(n=55) 对照组(n=27) t P MMSE量表 28.4±1.5 29.1±1.3 -2.191 0.033 定向力 9.9±0.3 10.0±0.0 -2.571 0.013 记忆力 3.0±0.0 3.0±0.2 1.000 0.327 注意力计算力 4.7±0.6 4.9±0.5 -1.455 0.150 回忆力 2.0±0.9 2.4±0.8 -1.930 0.059 语音能力 8.8±0.5 8.9±0.3 -0.897 0.373

表 3 两组简易精神状态量表 Table 3 Two groups of MMSE

两组间ESS、STOPBang、LMT、LMT DR差异有统计学意义(P<0.05)，详见表 4。

表 4

表 4 两组高级神经认知功能量表 Table 4 Two groups of senior neurocognitie function scale 项目 OSAHS组(n=55) 对照组(n=27) t P ESS量表 7.4±2.9 5.2±2.6 3.361 0.001* STOPBang 2.5±1.1 0.6±0.9 8.147 0.000* CFT 34.5±4.9 35.7±0.9 -1.893 0.063 CFT DR 18.4±7.8 19.0±8.0 -0.306 0.760 LMT 18.3±7.4 22.2±6.2 -2.338 0.022* LMT DR 16.8±8.1 20.8±5.8 -2.279 0.025* TMT-A(s) 47.2±17.1 42.2±17.6 1.218 0.229 TMT-B(s) 118.9±49.3 105.4±36.1 1.395 0.167 *P<0.05。

表 4 两组高级神经认知功能量表 Table 4 Two groups of senior neurocognitie function scale

详见表 5。表中计量资料表示为r值，以P<0.05认为差异有统计学意义。由于表格内容较多，表 5中仅显示相关性有统计学意义的参数的r值。

表 5

表 5 高级神经认知功能量表与睡眠参数相关性 Table 5 Senior neurocognitie function scale and the sleep parameters correlation 项目 觉醒次数 AHI 呼吸暂停指数 最长呼吸暂停时间 低通气指数 鼾声指数 ODI TST<0.9 MSaO2 LSaO2 MMSE — -0.279* -0.287* — — — — — — — ESS — 0.389* 0.392* — 0.291* — 0.481* 0.494* -0.436* -0.488* STOPBang — 0.662* 0.637* 0.394* 0.593* — 0.683* 0.695* -0.683* -0.716* CFT — -0.265* -0.284* -0.303* — — — — — — CFT DR — — — — — — — — — — LMT — -0.251* -0.252* — — — — — — — LMT DR — -0.232* -0.237* — — — — — — — TMT-A — — — — — — — — — — TMT-B — — — — — — — — — — *P<0.05。

表 5 高级神经认知功能量表与睡眠参数相关性 Table 5 Senior neurocognitie function scale and the sleep parameters correlation

MMSE结果显示在界值为29.5时，约登指数最高，为0.32，此时MMSE量表筛查认知功能下降的灵敏度为76.4%，特异度为55.6%。由于两组间觉醒次数及鼾声指数的差异无统计学意义，另外，AHI为OSAHS疾病的诊断标准，无讨论界值的临床意义，故这三个参数未进行ROC曲线分析。结果显示呼吸暂停指数的最佳界值为5.15，最长呼吸暂停时间的最佳界值为105 s，低通气指数的最佳界值为0.55，ODI的最佳界值为3.1，TST<0.9的最佳界值为0.27%，MSaO₂的最佳界值为96.5%，LSaO₂的最佳界值为81.5%。详见表 6。

表 6

表 6 睡眠监测参数的最佳界值 Table 6 The best boundary value sleep monitoring parameters 项目 界值 灵敏度 特异度 约登指数 AUC MMSE 29.50 0.764 0.556 0.320 0.664 呼吸暂停指数 5.15 0.909 1 0.909 0.978 最长呼吸暂停时间(s) 105.00 0.655 0.815 0.470 0.805 低通气指数 0.55 0.891 1 0.891 0.939 ODI 3.10 0.927 1 0.927 0.980 TST<0.9 0.27 0.764 1 0.764 0.928 MSaO2 96.50 0.818 0.963 0.781 0.902 LSaO2 81.50 0.800 0.926 0.726 0.927

表 6 睡眠监测参数的最佳界值 Table 6 The best boundary value sleep monitoring parameters

OSAHS是临床的常见疾病，目前关于OSAHS患者认知功能损害发生率的研究报道仍不多见，且由于文化背景、抽样方法、研究设计、样本年龄不同等诸多因素，国内外对于OSAHS患者认知功能损害的发生及其程度仍无定论^[7]。

由于认知功能的影响因素众多，性别、年龄及受教育程度也与之相关，为排除混杂因素，我们选取性别、年龄及受教育程度无明显差异的两组受试者进行分析比较。PSG监测是诊断OSAHS并判断疾病严重程度的“金标准”，结果显示两组之间AHI、呼吸暂停指数、最长呼吸暂停时间、低通气指数、ODI、TST<0.9、夜间MSaO₂、夜间LSaO₂有显著差异，表明患者睡眠期间反复发生呼吸暂停及低通气，从而导致机体夜间间断低氧。有研究表明，夜间低氧血症是造成OSAHS患者认知功能障碍的主要原因^[8]，血氧含量的降低可导致全身多个重要器官的功能损害，其中人体需氧量最大的中枢神经系统更易受到低氧血症的影响。中枢神经系统中，认知区域尤其是颞叶海马与边缘叶若长期缺氧，可导致脑白质缺血性脱髓鞘，使患者出现认知功能受损，严重时可致痴呆^[9]。陈燕等^[10]应用Morris水迷宫测定慢性间断性低氧大鼠模型认知功能，认为慢性间断低氧导致了大鼠胆碱能系统改变，进而导致其认知功能损害。另一方面，上述参数也可成为提供患者夜间缺氧程度的有效指标。

多项研究表明OSAHS组患者非快速眼动睡眠1期和2期睡眠延长、3期睡眠缩短，而总睡眠时间和REM期睡眠与对照组之间差异无统计学意义^[11-12]。何迎雪等^[13]研究表明夜间睡眠障碍与认知功能下降存在明显相关性，因此对于夜间睡眠结构紊乱应予以足够的重视。然而本研究关于OSAHS患者睡眠结构的研究结果显示，两组之间3期睡眠及REM期睡眠差异无统计学意义，总睡眠时间差异也无明显统计学意义。本研究分析认为，大多数OSAHS患者诉入睡快、无失眠、睡眠时间长，故总睡眠时间与正常对照组无明显差异符合该疾病的临床表现。一般健康成年人的各睡眠阶段占总睡眠时间的比例大致为浅睡眠1期占5%～10%，浅睡眠2期占50%，深睡眠3期占20%，REM期睡眠占20%～25%^[14]。本研究结果显示两组3期睡眠及REM期睡眠比例均有所下降，但两组之间差异无统计学意义。我们认为夜间患者反复发生的呼吸暂停可导致睡眠的片段化，但并不足以引起患者睡眠结构的紊乱。另外，本研究样本数量偏少，更确切的结果需大样本数据进一步研究。

OSAHS患者认知功能的损害评价通常使用神经生理量表，MMSE量表因其简便易用，得以用于较大范围的认知功能障碍筛查。本研究结果显示，两组之间MMSE评分的差异有显著性，其中定向力的差异也有显著性。表明OSAHS患者确实存在认知功能障碍，并且定向力障碍可能是OSAHS患者损害最严重的认知功能。Cesarovic等认为MMSE量表对痴呆的检出具有较好的敏感性和特异性，但对非痴呆的认知功能损害检出在多个试验显示敏感性仅在17%～60%左右^[15]，且具有天花板效应。本研究对MMSE量表行ROC曲线分析，结果显示AUC仅为0.664，表明其总体诊断价值一般。MMSE评分在界值为29.5分时，约登指数最高，为0.32，即29.5分时量表筛查效果最好，此时灵敏度为76.4%，特异度为55.6%，提示MMSE量表的特异度，即对轻度认知功能障碍的识别能力有待提高。

ESS量表、STOP Bang量表、CFT测试及CFT DR测试、LMT测试及LMT DR测试、TMT测试均为常见的高级神经认知功能量表，可以对患者的认知功能进行详细的评价和判断。ESS量表是用于评估日间嗜睡症状进行OSAHS筛查的简便工具，包括8个描述日间嗜睡症状的主观问题，总评分>10分者考虑为OSAHS可能^[16]。本研究ESS量表结果显示OSAHS组和对照组之间嗜睡程度存在明显差异，且ESS量表与AHI之间存在相关性(r=0.389, P=0.000)，这提示OSAHS患者确实存在白天嗜睡症状，而且与疾病的严重程度密切相关。Naismith等^[17]研究认为OSAHS患者白天嗜睡与认知功能损害有关，因此在日常生活中，我们应对白天过度嗜睡的人群加强OSAHS疾病及认知功能的筛查。STOP-Bang问卷是一种目前国际上较新的用以筛查OSAHS的问卷，一项系统综述比较了不同问卷评价阻塞性睡眠呼吸暂停危险度的效应，发现相对于其他问卷，STOP Bang问卷的方法学质量最高，特异度和灵敏度较好^[18]。本研究显示两组之间STOP Bang评分有明显差异，且与AHI之间存在相关性(r=0.662, P=0.000)，表明STOP Bang可以快速简便的筛查出OSAHS的高风险患者，且与疾病严重程度密切相关。

作为人类高级神经活动的主要部分，认知功能包括了注意、记忆、思维等多方面的心理功能状况，临床上也可采用量表工具进行鉴别和测量。本研究采用CFT(CFT DR)、LMT(LMT DR)、TMT量表来综合评估受试者的逻辑记忆、短期记忆及长期记忆能力，结果提示两组受试者的LMT及LMT DR结果存在差异，表明了OSAHS可能导致了患者的逻辑记忆能力和回忆能力的受损，进而更加证明了OSAHS患者确实存在认知功能的受损。

本研究相关性分析结果显示AHI及呼吸暂停指数这两个参数与各高级神经功能量表间相关性最强，最长呼吸暂停时间、低通气指数、ODI、TST<0.9、MSaO₂和LSaO₂与各量表存在一定的相关性，而觉醒次数及鼾声指数则无明显相关性。这提示我们在获取PSG检测结果时，可以通过上述参数对OSAHS患者的认知功能进行快速评估。由于AHI为OSAHS疾病的诊断标准，故无讨论界值的临床意义，本研究对与各高级神经功能量表有相关性的7个参数进行ROC曲线分析，结果显示除了最长呼吸暂停时间(AUC=0.805)，呼吸暂停指数、低通气指数、ODI、TST<0.9、MSaO₂和LSaO₂的AUC均大于0.9，即有很高的诊断价值。约登指数是评价筛查试验真实性的方法，指数越大说明筛查效果越好，真实性越大，与此相对应的界值具有较强的诊断意义。通过计算可以得知，当约登指数最大时，呼吸暂停指数界值为5.15(约登指数为0.909)、最长呼吸暂停时间界值为105(约登指数为0.47)、低通气指数界值为0.55(约登指数为0.891)、ODI界值为3.1(约登指数为0.927)、TST<0.9界值为0.27(约登指数为0.764)、MSaO₂界值为96.5(约登指数为0.781)和LSaO₂界值为81.5(约登指数为0.726)。也就是说，当呼吸暂停指数>5.15，和(或)最长呼吸暂停时间>105 s，和(或)低通气指数>0.55，和(或)ODI>3.1、和(或)TST<0.9>0.27%、和(或)MSaO₂<96.5%，和(或)LSaO₂<81.5%时，我们可以快速评估认为OSAHS患者可能存在或可能进展为一定程度的认知功能障碍。

本研究的局限性在于未考虑病程长短对患者认知功能的影响，可能会导致结果存在一些偏倚。然而，很多OSAHS患者不能确切地说出疾病的时间，影响了我们数据的获取。另外，OSAHS为临床常见疾病，本研究纳入的数据量尚少，且为不平衡设计，研究结果说服力有待提高，今后更加精巧的实验设计、更大样本量的研究将会对OSAHS患者的认知能力提供更多的信息。

综上所述，我们可以认为OSAHS患者认知功能，特别是定向力、逻辑记忆及回忆能力方面，存在不同程度的受损。同时，通过PSG监测报告，呼吸暂停指数>5.15，和(或)最长呼吸暂停时间>105 s，和(或)低通气指数>0.55，和(或)ODI>3.1、和(或)TST<0.9>0.27%、和(或)MSaO₂<96.5%，和(或)LSaO₂<81.5%时，可以快速提示我们OSAHS患者可能存在或可能进展为认知功能受损，从而提示临床医生对该类患者需进一步行认知功能评估，及早进行干预和治疗。