阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)是指睡眠过程中上气道塌陷阻塞引起的呼吸暂停和通气不足，伴有打鼾、睡眠结构紊乱、频繁发生血氧饱和度下降、白天嗜睡等病症。由于长期低氧血症及高碳酸血症，可导致心、脑、肺、肾、内分泌紊乱等一系列并发症。及时预防和治疗不仅可以提高患者的生活质量，还可以预防各种并发症。根据国外文献统计，其发病率为2%~4%，在老年人中可高达30%。

近年来，临床研究表明OSAHS患者存在严重的糖脂代谢紊乱。OSAHS人群中肥胖、2型糖尿病、代谢综合征、心血管疾病发病率均较正常人群显著升高。成纤维细胞生长因子21(Fibroblast growth factor 21，FGF21)作为成纤维细胞生长因子家族的新成员，在人体不同的组织和器官均有表达。FGF21在调节机体糖代谢、脂代谢中发挥重要作用，且与肥胖症、2型糖尿病、心血管疾病的发生发展关系密切。本文将FGF21和OSAHS的关系作一简要综述。

1 FGF21概述 1.1 研究背景

2000年Nishimura等在使用人成纤维生长因子FGF-19对应的引物对小鼠胚胎cDNA进行扩增并进一步表达的时候，意外发现了一个新的蛋白^[1]。这是FGF家族中被发现的第21个成员，因此命名为FGF21。它广泛参与到葡萄糖、脂质的代谢通路。与典型的成纤维生长因子不同，它缺乏肝素结合结构域在局部发挥作用^[2]。但是，FGF21可以随血流循环到达全身各个部位，以内分泌因子的形式发挥其作用^[3]。

1.2 结构

FGF21前体由209个氨基酸组成，与鼠源性FGF21具有较高的同源性(75%)。成熟的FGF21由181个氨基酸组成，N-末端有一个大约30个氨基酸形成 特殊的信号肽^[2]。

1.3 生物学作用

FGF21主要在肝脏细胞中表达，胰腺、脂肪组织和骨骼肌中也部分表达^[4]。FGF21与FGF受体1、2、3、4的结合依赖于共同受体βKlotho的存在。β Klotho是一个跨膜信号转导蛋白，它特异性的表达于肝脏、脂肪组织和胰腺。FGF21在βKlotho的共同作用下与FGFR结合，从而激活细胞外信号调节激酶1、2和其他下游激酶，发挥调节代谢的作用^[5]。

1.3.1 调节血糖

FGF21具有独立的类胰岛素作用，可改善葡萄糖代谢，是一种有效控制血糖平衡的调节剂。FGF21在脂肪细胞中能激活葡萄糖的摄入，降糖作用明显，且起效慢、持续时间长，且在各个实验组与对照组均未出现FGF21诱导的低血糖现象^[6]。FGF21可以上调葡萄糖转运体mRNA表达，促进脂肪组织对葡萄糖的摄取，并抑制胰高血糖素的分泌、增加胰岛素敏感性、保护胰腺B细胞、促进胰岛素合成、调节血液循环中脂肪细胞因子等功能来降低血糖^[7]。

1.3.2 降脂作用

循环中FFA主要是脂肪细胞内甘油三酯水解产生。因此脂肪分解是决定血浆FFA水平的最重要环节。在肥胖或2型糖尿病患者体内，高浓度葡萄糖通过增加perlipin磷酸化，上调HSL蛋白表达和升高脂肪分解酶活性从而直接刺激脂肪细胞甘油三酯分解^[6]。动物实验表明FGF21可以降低血浆甘油三酯、游离脂肪酸、胆固醇。FGF21可以上调白色脂肪中激素敏感脂肪酶和甘油三酯水解酶的mRNA表达。FGF21也可通过抑制固醇调控元件结合蛋白、减少脂肪酸和甘油三脂合成相互基因表达、激活解偶联蛋白1与2的表达，增加能量消耗以促进脂肪利用和代谢，从而降低血浆与肝脏甘油三酯水平^[8]。

1.3.3 能量代谢

FGF-21可以调节脂肪细胞的能量代谢，主要通过激活脂肪细胞的AMP-activated protein kinase (AMPK), sirtuin 1 (SIRT1), 和PPARγ co-activator(PGC)-1 a等增加线粒体氧化反应^[8]。激活AMPK可以增加体内或离体细胞内NAD+/NADH的比值。NAD+激活SIRT1增加氧耗、柠檬酸盐以及参与线粒体代谢和脂肪酸代谢关键酶。此外，FGF-21通过去乙酰化下游产物如PGC-1 a调节SIRT1诱导的反应。

2 FGF21和OSASH发生发展的关系以及机制 2.1 FGF21和肥胖

世界卫生组织已将肥胖列为导致疾病发生的十大危险因素之一。肥胖既可以作为一个独立的疾病，又可以作为多种慢性非传染性疾病的危险因素，如代谢性疾病、2型糖尿病、心血管疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征。随着肥胖患病率的不断升高，由此引发的各种疾病及死亡风险也在威胁人类的健康^[9]。研究资料表明，OSAHS的主要危险因素是肥胖、年龄、性别、上气道解剖异常, 家族史、烟酒习惯和服用镇静催眠药物等^[10]。OSAHS常与肥胖，尤其是中心型肥胖伴发。中心型肥胖可增加颈部、上气道周围脂肪的沉积，诱发睡眠时上气道塌陷而致呼吸暂停，也可使仰卧位时膈肌升高、肺容量下降及上气道口径减小，睡眠吸气时上气道负压增加，从而诱发上气道塌陷导致呼吸暂停。流行病学研究显示70% OSAHS患者合并肥胖^[11], 而45%肥胖患者合并OSAHS^[12], 两者具有很高的共患率。肥胖患者OSAHS发病率是体质量正常患者的2倍。轻度OSAHS患者体质量增加10%，OSAHS进展风险增加六倍；体质量减轻10%，则OSAHS严重程度可以改善20%^[12]。因此，肥胖是OSAHS发生发展的重要危险因素。

FGF21作为一种新的脂肪因子，近期在肥胖症方面的研究备受关注。有报道指出，肥胖患者空腹血清FGF21水平显著高于正常对照组。高脂血症、冠心病、非酒精性脂肪肝等代谢性疾病患者都存在不同程度FGF21水平升高。提示，在上述代谢紊乱状况下，FGF21浓度将迅速的“应激性”增加，即代偿性分泌增多^[13]。但是，肥胖患者体内FGF21升高并不能增加糖耐量和降低血清甘油三酯等^[14]。研究表明，DIO小鼠内源性FGF21水平显著升高，但白色脂肪组织中FGFR1和β-klotho表达水平明显下调^[14]。DIO小鼠对外源性FGF21敏感性差。由此可以得出，肥胖症是一种FGF21抵抗状态^[14]。进一步研究显示，肥胖儿童减轻体重可以降低FGF21水平^[15]。外源性FGF21治疗可以缓解肥胖以及与肥胖相关并发症^[16]，包括高糖血症，高胰岛素血症，胰岛素抵抗，血脂异常和脂肪肝等。这些研究表明FGF21、OSAHS与脂质代谢有异常密切联系，FGF21可通过调节血脂参与OSAHS的发生发展。

2.2 FGF21和2型糖尿病

2型糖尿病(T2DM)为成人发病型糖尿病，多在35～40岁之后发病，占糖尿病患者90%以上，其发病原因主要为胰岛素分泌相对不足和胰岛素抵抗。2型糖尿病已成为心脑血管疾病和癌症之后的第三大疾病。2型糖尿病患者中18%～36%合并OSAHS，而40%的OSAHS患者合并2型糖尿病^[17]。

现有资料表明，OSAHS患者反复出现的呼吸暂停导致的低氧血症和高碳酸血症，增加了交感神经活性，使得血液中肾素、血管紧张素及皮质醇等水平升高，从而增加肝糖原的分解而导致或加重糖尿病。低氧血症可使胰岛β细胞的无氧代谢增加，影响胰岛β细胞ATP的产生，从而使胰岛素分泌减少。间歇性低氧引起的氧化应激可能是导致胰岛β细胞凋亡的机制，其可以诱发全身炎症反应，引起如TNF-α和IL-6等炎症因子的释放。同时，炎症反应与氧化应激互相影响，引起胰岛β细胞损伤^[18]。

FGF21作为一种代谢调节因子，参与机体葡萄糖和脂肪代谢，同时改善胰岛素抵抗、提高胰岛β细胞功能和胰岛β细胞存活率，进而发挥调节多种物质代谢的生理作用^[7]。Fan等^[19]研究发现初诊的T2DM患者血浆FGF21水平明显升高，进一步研究显示，初诊的T2DM患者经二甲双胍治疗12周后，血浆FGF21水平较前明显降低。多项动物实验发现，FGF21类似物可以降低血糖，调节血脂和促进能量代谢^[20-21]。同时，FGF21可以不依赖胰岛素，通过激活胰岛β细胞细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)信号通路，促进胰岛素基因表达和胰岛素合成。FGF21也可以激活蛋白激酶B(Akt)信号通路降低血浆中葡萄糖和甘油三酯水平，缓解高糖高脂对胰岛β细胞的细胞毒性作用，发挥保护胰岛β细胞的效应^[22]。因此，FGF21可能是OSAHS患者发生2型糖尿病的重要脂肪因子。以FGF21作为靶点，调节OSAHS糖代谢紊乱，延缓疾病进展，有望成为OSAHS相关糖尿病的新型治疗策略。

2.3 FGF21和心血管疾病

心血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见疾病，具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点。心血管疾病与OSAHS之间关系密切。OSAHS是心血管疾病常见并发症，高血压患者中30%合并OSAHS, 心力衰竭患者中35%合并OSAHS, 冠心病患者中30%合并OSAHS^[23]。

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者在睡眠期间由于反复发生的呼吸暂停、低通气、及睡眠结构紊乱，可导致低氧血症、高碳酸血症，严重者可导致神经调节功能失衡，儿茶酚胺、肾素-血管紧张素-醛固酮、内皮素分泌增加，内分泌功能紊乱及血液动力学等改变，造成组织器官缺血、缺氧，从而导致多系统器官功能损害，尤其是心血管疾病。很多研究发现，OSAHS患者心血管疾病的发病率和病死率都高于一般人群，严重影响此类患者的生存和生活质量^[23]。

研究显示，冠心病或冠状动脉斑块患者血清FGF21水平显著升高^[24]。而且，FGF21水平和冠状动脉粥样硬化存在相关性，且独立于传统心血管风险因素如吸烟、肌酐、CRP、血糖异常、血脂异常等^[25]。动物实验表明，载脂蛋白-E基因敲除促进大鼠动脉斑块形成，补充重组FGF21则可以延缓动脉斑块形成。血管并不是FGF21直接作用靶点。因此，FGF21只有作用于肝脏和脂肪组织才能发挥抗动脉粥样硬化作用。Jin等^[26]证明FGF21可以促进脂肪细胞分泌脂联素，作用于血管延缓内皮功能破坏，抑制平滑肌细胞增生，阻断巨噬细胞转变为泡沫细胞。此外，FGF21抑制转录因子固醇调节元件结合蛋白-2来抑制胆固醇合成，缓解高胆固醇血症^[27]。FGF21通过各器官间协调作用，从而抗血管炎症、减少动脉粥样硬化性损伤。另外，还有研究发现，FGF21可以抑制脂肪分解，缓解脂毒性对代谢和血管的损害；FGF21可以促进白色脂肪棕色化^[28]。Hanssen等^[29]研究表明棕色脂肪的数量和活动性与心血管事件呈负相关。Takx等^[30]进一步研究表明18F-FDG PET/CT扫描发现，锁骨上棕色脂肪18F-FDG摄取率与动脉炎症呈负相关。棕色脂肪可减少心血管事件发生率^[30]。因此，FGF21作为一个动脉粥样硬化的调节因子，其在OSAHS相关AS的确切作用和机制值得进一步研究探讨。

3 小结和展望

OSAHS作为全身多系统疾病的危险因素，是其他许多疾病的共同病理基础，其可引起白天嗜睡、高血压、糖尿病、心脑血管并发症，乃至多种靶器官的损害，是严重影响人类健康的疾病。FGF21作为新近发现的内源性调节代谢因子，已经证实在肥胖症、2型糖尿病、心血管疾病等疾病的发生发展过程中起重要作用，可能是为疾病治疗的新靶点。目前，关于OSAHS与FGF21的相关研究尚少，结合大量FGF21作用机制的研究，探索其与OSAHS的关系，可以从新的角度研究OSAHS发病机制及病理过程，从而为OSAHS的治疗提供新的理论依据和治疗途径。