20世纪70年代咽喉反流或喉咽反流(laryngopharyngeal reflux，LPR)这一概念被提出，用以描述胃内容物反流至咽喉部所引起的疾病^[1]。以往曾认为LPR是胃食管反流性疾病(gastroesophageal reflux desease，GERD)累及咽喉部的消化道外症状，近10～15年的研究揭示了LPR与GERD在流行病学、发病机制、临床特点上的差异，其作为独立疾病的本质得到认可。LPR是造成咽异物感、声嘶等多种上呼吸道相关症状的重要原因之一，且与诸多耳鼻咽喉头颈外科疾病的发病和进展相关，逐步成为耳鼻咽喉科医师关注的热点，并将解决反流问题作为治疗反流相关疾病的重要考虑^[2-3]，现在就咽喉反流与耳鼻咽喉科疾病的关系做一综述。

1 咽喉反流的定义

咽喉反流(laryngopharyngeal reflux disease，LPRD)是指胃内容物反流至食管上括约肌(upper esophageal sphincter，UES)以上部位包括鼻咽、口咽、喉咽、气管等部位而引起的一组声嘶、慢性咳嗽、吞咽困难、异物感、频繁清嗓的症候群，也称为反流性喉炎、喉反流、胃咽反流、咽食管反流、食管外(上)反流、不典型反流等。

目前的文献报道LPR与慢性咽喉炎、声带息肉、声带小结、声带接触性肉芽肿和溃疡、声带任克水肿、喉癌、喉狭窄、喉痉挛等喉部疾病相关，还与哮喘、鼻窦炎、中耳炎、睡眠呼吸暂停低通气综合征等密切相关^[4]。

2 咽喉反流的诊断

咽喉反流的典型体征包括杓间区的红斑、水肿、结节性、溃疡性病变和肉芽肿。但是其症状和体征无特异性，国内外缺乏统一的诊断和治疗标准，在临床中存在认识不足或过度诊断、治疗不规范等情况。Belafsky等^[5]先后发明了反流体征评分和反流症状指数，为明确喉咽反流的诊断提供了方法。反流症状指数量表(reflux symptom index，RSI)是由患者对自身的症状评估分6个等级，由0～5级组成。患者对每项症状有无及严重程度自我评分(0～5分)，总分高于13分定位阳性。反流体征评分量表(reflux finding score，RFS)是基于8项内镜体征，评分从0～26，高于7分被认为是病理状态。由于目前咽喉反流的诊断缺乏特异性症状和体征，国内外尚无统一的诊断标准，建议在详细询问病史和喉镜检查的基础上，参照RSI和RFS可作出初步诊断，若RSI>13分或RFS>7分，可诊断为疑似咽喉反流，才可以药物治疗，这些患者可以进行至少8周的质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)治疗，如有效可以确诊^[6]。反对不经量表诊断的、凭经验对所有咽喉部疾病患者用抑酸治疗，防止过度诊断和过度治疗^[7]。闫燕等^[8]发现咽喉反流患者存在嗓音声学参数的异常，PPI治疗后嗓音声学参数明显好转，认为可以将某些量化的嗓音学参数作为咽喉反流疗效评估的一种客观指标，因此寻找更客观量化的指标是今后的研究的方向。

李进让等^[7,9]国内咽喉科专家根据国内外文献和中国国情，讨论制定了《咽喉反流性疾病诊断与治疗专家共识(2015年)》以及《专家共识解读》发表于2016年5月《中华耳鼻咽喉头颈外科杂志》，对我国的咽喉反流病诊疗和科研起到了里程碑式的推进作用。专家共识认为目前诊断咽喉反流病的金标准和客观诊断是24 h喉咽部pH监测。建议使用更准确的24 h多通道腔内阻抗-pH监测(multichannel intraluminal impedance-pH)，可以判断所有的反流及类型，具体的诊断指标：24 h咽喉酸反流事件≥3次或喉咽部pH值 <4、总时间≥1%或24 h内喉咽反流面积指数(reflux area index,RAI)>6.3即可诊断^[7]；或咽部pH监测(DX-pH)，诊断指标：直立位时Ryan指数>9.41和/或卧位时>6.79即可诊断。以上客观诊断方法推荐用于治疗后疗效评估或PPI诊断性治疗效果不佳患者的确诊。这一方法也存在一些问题，比如假阴性问题，而且多少次反流属于病理性的并没有统一的标准和客观证据，但多数研究认为pH监测有助于预测治疗效果^[10]。目前研究的唾液胃蛋白酶的无创检测，尽管离临床研究还有距离，但是相信随着技术的改进，不远的将来必将成为诊断咽喉反流性疾病的无创金标准，使得咽喉反流病的诊断和治疗有依据^[11-12]。

喉咽反流患者常不伴有食管炎，可以无上腹不适、烧心感等症状，因此容易漏诊。另外以下三个因素也导致该病容易漏诊。①检查体征并没有得到临床医生的充分重视，如与喉咽反流相关的喉后部炎症，杓间黏膜肥厚和喉部黏膜轻度水肿等征象常常被忽视；②试验性药物治疗往往收效甚微；③喉咽反流的常规检查会有假阴性结果，其中包括了食管镜检查、24 h pH监测。因此，耳鼻喉科医生必须对患者出现的喉咽反流相关的症状保持高度警觉，一旦发现应积极控制^[13]。

尽管有很多文献已经报道了关于喉咽反流症状体征的研究，但相关症状及体征在该病诊断中的重要性的研究仍不够充分也有争议，这与很多原因有关，如缺乏对我国人群中“正常”标准的精确定义等。因此，这还需要多学科间不断深入合作研究国人的资料加以明确。

3 咽喉反流与喉部疾病

与咽喉反流密切相关的喉部疾病有喉炎、声带息肉、声带小结、声带接触性肉芽肿和溃疡、声带任克水肿、喉癌、喉狭窄、喉痉挛等。

这些与咽喉反流相关的喉部疾病是由反流直接损伤或继发性损伤导致的。直接损伤是由于胃酸及胃蛋白酶与喉部黏膜的直接接触造成；继发损伤可能由于胃酸刺激食管远端黏膜引起迷走神经反射，造成慢性咳嗽和清嗓，继而导致喉部黏膜创伤。

除了喉部黏膜充血和水肿外，很多声带严重的病理改变都可能与咽喉反流有关。Cherry等^[14]发现，咽喉反流是声带接触性溃疡和肉芽肿的一个潜在致病因素，抗反流治疗可以使声带突肉芽肿消失，即使相对较短时间的酸刺激也可能引起喉黏膜的异常改变。之后,许多学者开始认识到咽喉反流作为喉部溃疡和肉芽肿( 包括插管肉芽肿) 的一个致病因素的重要性。有学者认为咽喉反流也可能是导致环杓关节炎的致病因素之一，从最初的黏膜慢性炎症和溃疡逐步进展，进而累及环杓关节。

Koufman^[15]报道24 h pH监测发现92%的喉狭窄患者伴有咽喉反流。除了插管是导致肉芽肿的病因外，咽喉反流也是导致声门后部狭窄的因素之一，尤其是在插管之后。反流的并发症除了声门后部狭窄及声门上狭窄外，还有声门下狭窄的报道。因此，对咽喉反流长期有效的控制是防治喉狭窄的关键^[14]。

喉咽反流与声带任克水肿关系密切。胃酸或者胃蛋白酶长期刺激喉部黏膜会导致包括声带任克水肿在内的喉组织的改变。Koufman等^[16]已经证实，大多数声带任克水肿患者的24 h pH监测结果是异常的，这与我们的临床经验相符。但目前仍然不能确定咽喉反流是否声带任克水肿的主要原因，或者是其他引起喉部黏膜刺激(如吸烟、过度用声或者甲状腺功能减低等)的协同因素。但是，我们还是应该积极地评估所有声带任克水肿患者的反流现象和进行相应的抗反酸治疗。在对患者采取了控制反流、发音训练、戒烟以及甲状腺功能减退治疗等一系列保守治疗措施后，为恢复理想的嗓音还需要进一步手术治疗。

有学者报道反流是喉后部癌(包括年轻、无吸烟或者饮酒史的患者)发病的一个诱发因素^[13]。目前只是推测反流可以导致喉癌发病，但是其中具体的肿瘤分子生物学机制尚不清楚。吸烟、饮酒使食管下括约肌压力降低，食管的蠕动减弱，食管黏膜的完整性遭到破坏，同时也刺激了胃酸分泌和延缓了胃排空等，从而加重反流。因此在有吸烟、饮酒史的喉癌患者中反流的发生率比较高。但是这种关联并不能解释咽喉反流在这些患者中起到什么作用，也无法解释在无吸烟饮酒史患者发病中起的主要作用。近期的一些新的证据认为咽喉反流与喉癌之间可能存在一定的关联，对喉癌患者或者有患癌风险的患者应当进行反流筛查，并对确诊者进行抗反流治疗。对于没有发现患癌危险因素但存在咽喉反流的患者应进行癌症监控。这种措施在预防恶变中的长期效果尚未知，但我们在可疑喉白斑病变患者、单纯咽喉反流患者，甚至在持续吸烟及饮酒的患者中也观察到病变的好转。关于反流是否会导致喉癌发病，尽管还需要更多可靠数据加以证实，Sataloff等^[13]认为长期的抗反流治疗对这类患者是有意义的。

4 咽喉反流与鼻炎、分泌性中耳炎

咽喉反流引起的咽喉部疾病已被广大耳鼻咽喉科医生所认识，但是它引起的鼻部表现仍然没有引起足够的重视，尤其是引起类似变应性鼻炎的临床症状就像胃食管反流可以引起假性哮喘一样同样可引起咽喉反流性鼻炎或称假性变应性鼻炎^[18]。 变应性鼻炎是机体接触吸入性过敏原后由IgE介导、Th2细胞驱动的鼻黏膜炎症反应性疾病，临床症状主要表现为喷嚏、流涕、鼻痒和鼻塞。如果患者以上述症状为主诉，极易导致临床医生怀疑为变应性鼻炎，但有一部分患者在按照变应性鼻炎的规范治疗后效果欠佳，甚至加重，值得临床关注。

吴彦桥等^[17]为了探讨以变应性鼻炎症状就诊的患者与咽喉反流性疾病的相关性，根据咽喉反流症状指数评分量表(RSI)初步诊断为咽喉反流的患者30例，给予埃索美拉唑镁肠溶片或雷贝拉唑和枸橼酸莫沙比利口服2～3个月，盐酸氮卓斯汀鼻喷剂喷鼻共2个月，研究结果显示RSI在4个时间点(首诊以及治疗后15、45、75 d)比较其差异均有统计学意义(P <0.01)。得出结论认为咽喉反流性鼻炎是由咽喉反流引起的，并以类似变应性鼻炎症状为主诉的一种特殊鼻炎类型，临床需按咽喉反流病的治疗方法，主要采用质子泵抑制剂进行治疗。

也有证据显示喉咽反流与慢性分泌性中耳炎有关。Luo等^[18]的研究显示，分泌性中耳炎患者的中耳渗出物中的胃蛋白酶很可能是由喉咽反流导致的，后者可能参与了分泌性中耳炎的发病。

5 咽喉反流与睡眠呼吸暂停低通气综合征

咽喉反流与睡眠呼吸障碍性疾病的关系目前研究较少。Gilani等^[19]证实睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)患者中有58.6%同时伴咽喉反流症状，且OSAHS患者咽喉部黏膜炎症损伤程度与呼吸暂停严重度正相关。有学者认为OSAHS患者由于睡眠时气道阻塞导致吸气时胸腔负压和食管内负压明显增加,从而使胃内容物更容易反流进入食管口,同时夜间呼吸暂停导致微觉醒状态和吞咽动作增多可引起食管上括约肌异常的瞬时性松弛也是导致反流的重要机制。Erylmaz等^[20]对OSAHS患者进行PSG监测和食管测酸测压后发现,食管压力下降可引起超过一半的胃内容物反流事件。

有学者持胚胎起源学说，认为食管和支气管源于相同的胚胎起源，都受迷走神经支配,当远端食管受到胃内容物刺激，迷走神经通过反射弧导致支气管痉挛、收缩，使气道阻塞加重而引起OSAHS^[21]。也有学者提出反流到咽喉的胃内容物可引起局部咽喉黏膜炎症水肿肥厚,并且误吸入气道的酸性微粒可引起气道黏膜反应,导致气道痉挛，二者共同作用形成上气道阻塞因素^[22]。Dua等^[23]指出咽喉部黏膜下存在较多保护性神经肌肉反射，例如提高食管上括约肌张力防止胃内容物反流入咽喉的“食管上括约肌收缩反射”、“咽括约肌收缩反射”，以及促进清除咽喉部胃内容物的“吞咽反射”，当咽喉部黏膜长期受到刺激，可造成保护性神经反射的功能紊乱，咽喉黏膜持续受到胃内容物刺激进而炎性水肿加重，导致上气道阻塞；另一方面，为防止胃内容物误吸入呼吸道，当酸性物质与咽喉部黏膜接触时，双侧声带受“咽－声门反射”控制而向中线靠拢，进一步加重上气道阻塞。

既然两者是互相促进、互为因果的，那么治疗方法必须打破这种恶性循环。研究表明持续气道正压通气治疗OSAHS患者呼吸暂停及通气不足的同时可改善患者反流性疾病相关症状。那么通过抗反流治疗而改善OSAHS 是否有意义呢？Senior等^[24]进行一项前瞻性非随机对照研究显示，对10例诊断为OSAHS伴咽喉反流患者采用奥美拉唑治疗同时调整饮食和生活方式，结果发现呼吸暂停次数(apnea index,AI) 减少了31%及呼吸紊乱指数(respiratory distress index,RDI)减少了25%，采用通用OSAHS治疗有效标准(RDI减少50%或RDI <20)评估治疗效果，发现只是通过质子泵抑制剂治疗咽喉反流而不同期行CPAP对于OSAHS治疗有效率高达30%。柴小花等^[25]对临床及PSG确诊为OSAHS并伴有咽喉反流的26例患者给予口服泮托拉唑钠肠溶胶囊3个月，3个月后复查PSG，结果显示治疗前后AHI差异具有统计学意义。

近年来有越来越多地研究涉及到反流性疾病与睡眠呼吸障碍性疾病的相关性，由于咽喉反流与OSAHS有许多共同危险因素，如年龄、饮酒等不良饮食习惯、肥胖等，还有研究对象的纳入与排除标准不同，研究指标测定及研究方法设计的差异致使研究结果不同，两者的联系仍存疑惑^[26-27]。

6 小结

综上所述，咽喉反流是跨学科病症，尽管近年来的研究取得较大进展,但其诊断与治疗等方面仍存在相当多的争议。国内尚缺乏对该项疾病的大样本流行病学调查，无论是客观评价和主观评价，还是疾病的发病机制研究,耳鼻咽喉科专业在这个领域相关工作的开展还不普遍。在今后的临床工作中，我们应该重视咽喉反流性疾病，加强与相关科室的合作,积极开展相关的基础和临床研究,探索更科学合理的治疗策略^[28]。目前国内咽喉疾病专家正在共识的基础上进一步努力，共同制定出国人的咽喉反流性疾病的诊疗标准化指南和疗效评价体系，开展多中心的临床研究，使咽喉反流的诊断和治疗规范化^[6]。