阻塞性睡眠呼吸暂停 (obstructive sleep apnea, OSA) 是一种临床常见的睡眠呼吸障碍性疾病，以睡眠中反复发生上气道不完全或完全阻塞为特征，是高血压、冠心病、心律失常、脑卒中、糖尿病等多种疾病的独立危险因素。近年来，多个流行病学研究表明OSA与肿瘤密切相关。然而，OSA的促瘤机制尚不清楚，可能涉及多种机制。本文就从流行病学、动物实验和发病机制研究等方面阐述OSA在肿瘤发生、发展中的作用及其机制。

1 流行病学研究

近年来，大量的前瞻性和回顾性研究证明OSA和肿瘤发生密切相关^[1]，以下三个流行病学研究提供了最有力的证据。2012年，研究者们^[2]首次开展了OSA与肿瘤病死率相关性的流行病学研究。威斯康辛大型睡眠队列研究发现：①  在排除年龄、性别、体质量指数 (body mass index, BMI) 和吸烟等影响因素后，睡眠呼吸紊乱 (sleep disordered breathing, SDB) 与肿瘤的总体病死率有显著正相关性；②  与健康对照组相比，轻、中、重度OSA患者的肿瘤病死率分别增加1.1、2.0和4.8倍；③  与睡眠暂停指数 (apnea-hypopnea index, AHI) 相比，低氧程度与肿瘤病死率的相关性更为密切。Campos等^[3]在一项多中心队列研究中对4 910例疑诊OSA的成人患者进行随访观察，老年男性OSA患者的肿瘤发病率随夜间血氧饱和度低于90%(percent night time with oxygen saturation less than 90%，TSat90) 的百分比增加而增加。一项前瞻性队列研究中也证明了OSA和肿瘤发病率、患病率均显著相关^[4]。研究人员对400例参与睡眠调查研究的社区居民进行20年随访观察，发现中-重度OSA组总体死亡率、肿瘤死亡率、肿瘤发病率均显著增加。

OSA除了与肿瘤总体的发病率、病死率存在相关性以外，与各种类型的肿瘤也在统计学具有密切联系。2014年，Chen等^[5]报道了OSA患者原发性中枢神经系统肿瘤 (primary central nervous system cancer，PCNSC) 风险的队列研究，排除年龄、性别、肥胖等影响因素后，OSA组PCNSC患病率明显高于对照组。同年，有研究^[6]发现年龄＞30岁的女性OSA患者中，乳腺癌的患病率显著增加。OSA患者中鼻咽癌和前列腺癌的患病率增高于非OSA患者^[7]。

同时，有部分学者研究结果并不一致。Christense等^[8]利用睡眠呼吸障碍症状和Epworth嗜睡量表对8 783位既往未合并肿瘤的研究对象，进行了长达16~18年的跟踪随访。发现睡眠呼吸障碍疾病的症状和肿瘤发病率之间没有相关性。但是，进一步分析发现在年龄＜50岁人群中，日间嗜睡症状与肿瘤患病率相关，其中饮酒相关肿瘤和病毒感染相关肿瘤的患病率明显升高。同时，另有学者研究发现排除了年龄、性别、BMI、吸烟等因素后，OSA的严重程度与肿瘤的发病率和患病率均无独立的相关性^[9]。但是，进一步分析得出，血氧饱和度水平与吸烟相关肿瘤的患病率相关。研究者们也注意到自己的结论与其他研究存在分歧，分析可能以下原因：① Christensen等主要通过评估主观症状来判断OSA病情严重程度，可能存在系统偏差，会影响结果的准确性^[10]；②而Kendzerska等研究的纳入人群，平均年龄小于其他人的研究，同时没有排除持续气道正压通气 (continuous positive airway pressure，CPAP) 和其他干预方式的影响，可能最后导致结果不一致。

虽然研究结果存在一定分歧。最近Palamaner等^[1]为探究SBD/OSA与肿瘤患病率的关系进行了一项荟萃分析。研究人员利用Medline数据库、Embase数据库、Cochrane Central数据库、electronic数据库，检索公开发表的关于SDB/OSA和肿瘤关系的队列研究文献，共收集到8 766篇文献。按要求，纳入Meta分析的文献共5篇，随访队列总人数为112 228例，累计SDB患者34 848例。经Meta分析，与未患SDB者相比，SDB者肿瘤发病的RR值为1.53(95%CI值：1.31-1.79)。因此，我们仍可以得出这样的结论：OSA与肿瘤密切相关，其可能增加肿瘤的患病率/发病率以及死亡率。

2 OSA与肿瘤相关的动物实验

流行病学研究已经强烈提示OSA能促进肿瘤的发生、发展，随后国内外学者对OSA的促瘤机制进行了深入探讨。

2.1 间歇性低氧

间歇性低氧 (intermittent hypoxia, IH) 是OSA特征性的病理改变。对OSA疾病的研究主要是通过模仿其间歇性低氧。动物模型显示IH对肿瘤的生长和进展有促进作用^[11]。

近年来，研究人员等建立了间歇性低氧大鼠模型模拟OSA患者的睡眠低氧^[12]。给小鼠接种黑色素瘤，通过观察瘤体的生长情况，评价IH对肿瘤的作用。研究发现，与常氧组小鼠比，IH组瘤体的重量和瘤体内坏死组织显著增加^[12]。而进一步研究发现IH暴露组黑色素瘤更易发生肺部转移^[13]。

同样，接种肺癌细胞的IH大鼠动物模型，也有类似的发现。IH组肿瘤体积比常氧组增加约84%；且M1型巨噬细胞减少，M2型巨噬细胞增加。进一步细胞实验发现，IH暴露组的巨噬细胞与肿瘤细胞共同培养时，肿瘤细胞生长速度较快。研究者认为IH可能通过促进巨噬细胞极化来影响肿瘤增殖^[14]。IH组小鼠血浆中循环DNA明显升高，且循环DNA浓度与肿瘤大小和侵袭性呈正相关；另外，通过甲基微阵列也发现循环DNA中存在与肿瘤相关的DNA的甲基化^[15]。最近，研究人员发现IH组小鼠血清中外泌体明显增多，体外实验发现IH来源的外泌体可以显著增强TCI肺癌细胞的生物学活性^[16]。

2.2 睡眠片段化

Hakim等^[17]将肺癌模型小鼠分别暴露于片段化睡眠 (sleep fragment，SF) 和持续睡眠 (sleep continuous, SC) 环境中，结果发现SF暴露组肿瘤大小和质量明显增加，侵袭性更强；并且，肿瘤基质中肿瘤相关巨噬细胞 (tumor-associated macrophages, TAM) 数量更多，且多集中分布于肿瘤外膜附近。研究者认为睡眠结构紊乱可以募集TAM，从而促进肿瘤生长和进展。

同样，研究人员将大鼠暴露于SF和SC环境中，收集其血浆中外泌体^[18]。体外实验发现SF源的外泌体显著增强肿瘤细胞增殖、移和侵袭。SF可使外泌体中miRNA异常表达，从而改变肿瘤细胞的生物学特性。

另外，研究也证实SF可通过损伤内皮功能^[19]、影响代谢^[20]等多种途径促使组织发生恶变。

3 OSA引起肿瘤可能的机制

OSA的主要病理损伤包括上气道机械性阻塞导致的夜间频繁发生间歇低氧和高碳酸血症，交感神经系统兴奋性异常增强及睡眠中反复微觉醒和睡眠结构紊乱等。OSA引起肿瘤可能机制有以下方面。

3.1 氧化应激

IH主要表现为夜间低氧和正常氧的频繁交换，其病理生理改变类似缺血/再灌注损伤。血管内皮细胞在这种作用下产生大量活性氧自由基 (reactive oxygen species，ROS) 导致氧化应激的发生^[21]。研究^[22]证明，氧化产物可以增加实体肿瘤和血液系统肿瘤发生风险。ROS可以和脂质、蛋白、核酸发生氧化反应，引起线粒体不稳定、基因突变和细胞增殖，从而导致肿瘤发生、发展。另外，ROS通过激活核因子-ΚB和激活蛋白-Ⅰ (AP-1) 等胞内信号通路调节肿瘤生长相关基因的表达，进一步促进细胞增殖和组织恶变。ROS也可以激活低氧诱导因子 (hypoxia-inducible factor，HIF) HIF-1信号通路，促进机体形成新生血管，与肿瘤的生长、转移等均有密切的关系。

3.2 系统炎症反应

目前，OSA被认为是一种慢性低强度的系统性炎症性疾病。IH诱导ROS生成增多，ROS可作为第二信使激活核因子-κB和HIF-1等，使下游的肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor-α，TNF-α) 和IL-6、IL-8等促炎因子表达增加，促进炎症反应级联放大。多项研究已证实，OSA患者循环中促炎细胞因子、趋化因子和黏附分子水平明显高于对照组，且经有效CPAP治疗后显著下降^[23]。慢性炎症进展过程中促使正常细胞发生DNA损伤、原癌基因突变，基因组不稳定，从而诱发肿瘤。随着肿瘤进展，多种炎症介质可持续浸润于肿瘤局部，从而维持和促进肿瘤细胞的生物学行为。

3.3 交感神经系统激活

OSA患者夜间反复觉醒，机体交感神经系统兴奋，RAAS系统激活，组织和全身儿茶酚胺释放增加。许多研究发现IH和SF均可增加交感神经系统活性^[24]，但是他们产生的儿茶酚胺种类不同^[25]。儿茶酚胺与其组织和细胞上α₁, α₂和β肾上腺受体结合发挥生理效应。β受体亚群多分布于上皮细胞、血管肌细胞、外模细胞、成纤维细胞、神经元细胞、淋巴系和髓系免疫细胞表面。它们都与肿瘤生长、迁移及参与调节肿瘤功能的信号通路密切相关^[26]。β受体信号路通路可调节肿瘤细胞的生物行为，如肿瘤细胞生长、细胞外基质浸润、血管生成、激活炎症因子和趋化因子。研究发现长期使用β受体阻滞剂可预防肿瘤和改善肿瘤患者的整体预后^[27]。研究也显示肾上腺素可引起肿瘤周围巨噬细胞聚集，促进肿瘤细胞外侵和转移。此外，巨噬细胞和单核细胞也可以合成和释放儿茶酚胺类，反过来调节肿瘤内细胞功能。因此，OSA可通过兴奋交感神经系统，来影响肿瘤相关生理过程。

3.4 免疫功能

许多动物实验和临床实验发现反复慢性间歇性低氧刺激之下，各种免疫细胞在数量和功能上发生变化，从而促进肿瘤细胞其自身的生长、侵袭、转移的能力^[14-28]。肿瘤发生后，机体可通过免疫效应机制发挥抗肿瘤作用，主要依赖于细胞免疫。细胞免疫机制中具有抗肿瘤作用的效应细胞有T淋巴细胞、巨噬细胞、NK细胞等。研究发现，其中肿瘤相关性巨噬细胞 (tumor-associated macrophage，TAM)、恒定自然杀伤细胞 (invariant nature killer T cells，iNKT) 对肿瘤细胞的生物学活性有重要影响。

恶性肿瘤组织中大量浸润的巨噬细胞被称为TAM，主要参与肿瘤发生、生长、侵袭和转移的过程，其高度浸润与肿瘤的不良预后密切相关。IH和SF时肿瘤微环境改变，TAM可受肿瘤微环境因素诱导分化和极化，由可以杀伤肿瘤细胞的M1型巨噬细胞转变为促瘤作用的M2型巨噬细胞^[29]，并通过TLR4信号通路介导调节T细胞 (T regulatory cells，Tregs) 抑制肿瘤免疫。体外实验发现，IH条件下TAM可以促进肿瘤生长和进展^[14]。iNKT是固有T淋巴细胞的重要组成部分，也是细胞免疫的重要调节因子。体外实验和动物实验均发现iNKT细胞具有强大的抗肿瘤作用可以裂解肿瘤细胞^[30]。在肿瘤患者体内iNKT细胞数目减少，功能减退^[31]。最近，临床研究证实重度OSA患者体内同样存在iNKT细胞数量减少，功能减退，其程度和夜间低氧成正相关。CPAP后，iNKT细胞的数量和功能可有所改善^[28]。因而，研究者认为OSA患者IH引起全身或组织相对缺氧，可导致iNKT细胞裂解，细胞数目和功能受损，从而使其抗肿瘤作用显著减弱。

3.5 外泌体

外泌体是细胞经过“内吞-融合-外排”等一系列调控过程而形成的细胞外纳米级小囊泡。外泌体可能通过调控免疫功能，促进肿瘤血管新生和肿瘤转移，以及直接作用于肿瘤细胞等途径，影响肿瘤生长好和进展。既往研究发现，低氧时肿瘤细胞释放更多外泌体可促进肿瘤生长和进展^[32]。最近研究则提示，在IH或SF暴露组小鼠来源的外泌体可以促进肿瘤细胞增殖、侵袭和迁移。同样未治疗的OSA患者血清中的外泌体也具有同样的生物学作用。作者进一步推测OSA患者持续反复间歇性低氧和睡眠片段改变会影响外泌体中siRNA表达，通过调控细胞间物质和信息转导来促进肿瘤生长和进展^[16-18]。

3.6 低氧诱导因子-1

间歇性低氧会促进HIF-1的表达增强，通过cAMP和蛋白磷酸化途径，使α、β在核内形成二聚体，在其他转录辅助激活因子的协同下，调控一系列包括与低氧适应、细胞增殖等相关的近100种靶基因表达。HIF-1靶基因中的血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF) 在肿瘤的血管生成、细胞增殖、凋亡、转移、浸润及发展等各方面起到重要作用。研究发现，与持续性低氧比较，间歇性低氧增强HIF-1的稳定性和转录活性，促进肿瘤细胞HIF-1和低氧靶蛋白表达，对肿瘤的侵袭能力具有更强的促进作用^[33]。另一个作用，间歇低氧可能上调HIF-1基因转录促进其下游基因VEGF基因的表达，从而刺激组织内血管新生，使肿瘤进一步的增殖和进展。研究显示，肥胖和间歇低氧均会增加肿瘤生长，同时VEGF是该过程中重要递质^[12]。

4 小结与展望

综上所述，OSA和肿瘤之间存在一定的相关性。目前，肿瘤已经成为继心血管疾病、肥胖症、糖尿病等OSA合并症或并发症研究中的又一个热点。随着人们对OSA促瘤机制认识度的加深，其在临床应用方面可能会展现出一个良好的前景，针对OSA的CPAP治疗也可能成为合并OSA的肿瘤患者的一种崭新的防治策略。