甲状腺癌是最常见的内分泌系统恶性肿瘤，在全球的发病率呈明显上升趋势，但病死率并无增加，可能与肿瘤发现较早、治疗方法改善有关。2017年世界卫生组织(world health organization, WHO)总结十多年来研究进展，对甲状腺肿瘤的分类进行了更全面的更新。新版WHO更新要点在于提出了甲状腺交界性肿瘤的概念，进一步完善了甲状腺疾病谱，包括透明变梁状肿瘤(hyalinizing trabecular tumour)和其他包裹性滤泡性肿瘤(other encapsulated follicular-patterned tumour)。其他包裹性滤泡性肿瘤，主要是指界于滤泡腺瘤和滤泡腺癌之间的包裹性甲状腺滤泡性肿瘤和包裹性或边界清楚、具有明确或不确定性甲状腺乳头状癌细胞核特点的甲状腺滤泡性肿瘤，新版中主要分为恶性潜能未定的肿瘤(uncertain malignant potential，UMP)和具有乳头状核特点的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤(non-invasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features，NIFTP)两大类。本文将对这一修订做详细解读。

甲状腺肿瘤根据其细胞起源可分为上皮源性和非上皮源性，前者主要包括甲状腺滤泡上皮细胞起源的肿瘤和C细胞起源的肿瘤，而后者包括淋巴瘤和间叶源性肿瘤等。甲状腺滤泡上皮细胞起源的肿瘤主要包括滤泡腺瘤、甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)、滤泡癌、低分化癌和间变性癌，因为独特的分子生物学和临床特点，新版WHO将嗜酸细胞肿瘤从滤泡癌中剔除并独立分类。新版中参照2007年意大利都灵共识制定低分化癌诊断标准。间变性癌和鳞状细胞癌之间的相关性、其他如涎腺、胸腺和其他腮弓衍生物罕见肿瘤等也有描述。

旧版WHO对PTC的定义为显示向滤泡细胞分化的证据，并具有明确PTC细胞核特点的恶性上皮性肿瘤。新版WHO在此概念的基础上，强调PTC通常为浸润性，诊断PTC需具备乳头、浸润或PTC细胞核特点。新版WHO中对滤泡性肿瘤的界定，为起源于甲状腺滤泡上皮细胞的恶性肿瘤，不伴有乳头状癌细胞核特点，通常为包裹性、呈浸润性生长^[1]。由此可见甲状腺滤泡上皮肿瘤的形态学诊断与鉴别诊断依然主要依据两点，一为PTC细胞核特点，二为浸润。新版尝试解决PTC细胞核特点不明确、浸润不确定的病变、缺乏乳头样生长模式的滤泡性病变的形态学诊断标准^[1]，并根据循证医学和分子生物学研究结果，对一部分肿瘤进行了重新命名。

2000年，Williams^[2]提出了“恶性潜能未定的高分化肿瘤”(well differentiated tumours of uncertain malignant potential，WT-UMP)的概念，用来命名在形态学上非浸润性、或者可疑浸润、具有不确定PTC细胞核特点的包裹性滤泡生长模式的病变；“高分化癌，非特指型”，用来特指伴有明确包膜浸润和/或血管内癌栓、但伴有不确定PTC细胞核特点的包裹性滤泡生长模式的病变；“恶性潜能未定的滤泡性肿瘤”(follicular tumour of uncertain malignant potential，FT-UMP)，用来特指伴有可疑包膜浸润、但不伴有血管内癌栓和PTC-N的包裹性滤泡生长模式的病变，并指出WT-UMP和FT-UMP均为交界性肿瘤。

2004年第三版WHO内分泌肿瘤分册将滤泡型PTC(follicular variant PTC, FVPTC)作为一个独立的组织病理类型提出，指出其通常为包裹性，几乎无乳头生长结构^[3]。临床医师在实践中逐渐发现，FVPTC中具有包膜的一部分肿瘤，即使单纯切除后，依然具有良好的生物学行为，不伴有复发和转移。根据是否具有包膜，FVPTC应该分为两个亚型，即浸润性FVPTC和包裹性FVPTC，浸润性FVPTC具有与经典型PTC相似的分子生物学特点和生物学行为。并根据是否伴有包膜和/或血管浸润，将包裹性FVPTC进一步分为非浸润性包裹性FVPTC和浸润性包裹性FVPTC，其分子生物学特点和生物学行为分别类似于甲状腺滤泡腺瘤和滤泡腺癌。我们的观察表明，非浸润性包裹性FVPTC和Williams的WT-UMP具有相似的形态学、免疫组织化学特点和分子生物学特点。并提议使用交界性“恶性行为未定的高分化肿瘤(well differentiated tumour, uncertain behavior，WT-UB)”的概念来同时概括这两种肿瘤^[4]。该类肿瘤发病率较低，我们观察到包裹型FVPTC仅占0.6%，而WT-UB在PTC中共占5.6%^[4-5]。

新版WHO甲状腺交界性肿瘤中UMP肿瘤，为伴有可疑包膜或脉管浸润的包裹性或境界清楚的甲状腺滤泡生长模式的肿瘤，不关注PTC细胞核特点。再根据是否具有PTC细胞核特点，进一步分为两类：① FT-UMP，指缺乏PTC细胞核特点的UMP^[2]。② WT-UMP, 指具有明确或者不确定性PTC细胞核特点的UMP。Williams概念中的非浸润性WT-UMP已不在UMP的肿瘤概念中，而归入了NIFTP。

可疑包膜浸润为肿瘤细胞浸润包膜但未穿透(有或无蘑菇样)(图 1)。当包膜厚且不规则时更有意义，但必须除外细针穿刺假象。新版中将广基范围内肿瘤细胞顶起纤维结缔组织被膜(穹顶样)时，同样定义为可疑包膜浸润。当血管间隙内肿瘤细胞巢缺乏内皮细胞被覆和相关血栓、纤维结缔组织内肿瘤细胞巢与血管接触，考虑到底是早期血管浸润还是纯粹肿瘤细胞巢和血管时，定义为可疑脉管浸润(图 2)。新版中恶性潜能未定的肿瘤有一重要更新，就是包括了“境界清楚(不含包膜)”的原来意义上的非典型增生、伴有可疑浸润的病变。当肿瘤浸润间质反应不明显时，可疑浸润的判定对于病理诊断医生具有相当大的挑战性。WT-UMP的免疫组化表达谱类似FVPTC，提示两者可能有关。而FT-UMP则往往被诊断为可疑滤泡性肿瘤。UMP预后很好，目前仅有2例FT-UMP发生远处转移的报道^[1]。

图 1

图 1 恶性潜能未定的肿瘤：可疑被膜浸润。只有单侧肿瘤细胞呈蘑菇样突出纤维结缔组织包膜(HE染色) Figure 1 Tumor of uncertain malignant potential because of questionable capsular invasion. Only half of the "mushroom" plunges into the fibrous capsule (hematoxylin and eosin stain)

图 2

图 2 恶性潜能未定的肿瘤：可疑血管浸润。纤维结缔组织包膜中血管内可见成团肿瘤细胞，但缺乏血管内皮被覆及纤维素性血栓(HE染色) Figure 2 Tumor of uncertain malignant potential because of questionable vascular invasion. Foci of tumor cells were observed in the vessel inside the fibrous capsule, which lack the vascular endothelium and fibrous thrombus (hematoxylin and eosin stain)

针对210例伴有/不伴有浸润的包裹性甲状腺滤泡性肿瘤随访后进行重新评估，发现所有非浸润性病变即使是单纯手术切除后，也不伴有复发和转移，具有良好的生物学行为。因而提出了“NIFTP”，定义为一种起源于滤泡上皮细胞的具有PTC细胞核特点的包裹性或界限清楚的非浸润性滤泡性肿瘤，该肿瘤具有极低度恶性潜能，为交界性肿瘤。除了非浸润性包裹性FVPTC之外，NIFTP尚且包括“界限清楚(clear demarcation)”者，即原WHO中不伴有包膜的“非典型腺瘤样增生性”病变^[6]。结合UMP的概念不难看出，原“可疑浸润的腺瘤样增生(UMP)”、“不伴有浸润的非典型腺瘤样增生(NIFTP)”，在新版WHO中均界定为交界性肿瘤，其诊断同样依据细胞核评判标准进行评分，结合浸润的有无进行分类。该概念的更新，势必会将原来病理诊断中的一部分腺瘤样增生性病变，修订为UMP或NIFTP(良性增生到交界性病变的更新)，而另一部分原来病理诊断中的包裹性非浸润性FVPTC，修订为NIFTP(癌到交界性病变的更新)，均为极低度恶性潜能，预后良好，推荐随访或单纯肿瘤切除。

在欧洲和北美国家，NIFTP约占所有甲状腺癌的10%~20%。亚洲甲状腺工作组新近统计了各国NIFTP构成比界于0%~4.7%，平均为0.8%，其中山东大学齐鲁医院NIFTP的构成比为0.3%，远低于西方国家^[7]。男女比例约为1:3~4，发病年龄跨度较大，多数在40~60岁之间。临床表现为无症状、可移动的包块，肿瘤较大的话可引起局部压迫症状，B超示界清的均匀低回声结节。NIFTP常见的基因学改变是RAS突变、PPARG和THADH基因融合，偶见BRAF^V601E突变，但一般无BRAF^V600E突变。生物学行为上NIFTP类似于滤泡腺瘤，完整切除肿瘤后15年内复发和转移率低于1%^{[1, 8]}，但若切缘阳性可致肿瘤复发^[1]。

除这两类新增的肿瘤之外，新版WHO甲状腺肿瘤中，原透明变梁状肿瘤(hyalinizing trabecular tumour)被重新界定为交界性病变，为包膜完整或境界清楚的单个实性肿瘤，缺乏包膜、脉管或甲状腺实质的浸润(仅1例浸润病例报道)^[9]，同时具有独特的形态学特点和免疫表型(图 3)^[10]。肿瘤表达甲状腺滤泡上皮细胞标记物TTF-1、TG、PAX-8，不表达降钙素；ki67(MIB-1单克隆抗体)阳性表达于肿瘤细胞膜和细胞浆。PAS染色于肿瘤细胞周边或细胞巢间可见玻璃样物质。

图 3

图 3 透明变梁状肿瘤：肿瘤细胞呈巢团状、梁状排列，可见核沟(绿色细箭头)、核内包涵体(蓝色细箭头)、玻璃样物质(蓝色三角形)(HE染色) Figure 3 Hyalinizing trabecular tumor: the tumour cells arranged in solid, trabecular and nest pattern. Nuclear grooves (green arrow), pseudoinclusions (blue arrow) and hyaline material (blue tringle) could be found(hematoxylin and eosin stain)

甲状腺交界性肿瘤除包括具有包膜的滤泡生长模式的肿瘤外，尚且包括边界清楚(缺乏包膜)的病变(图 4)。提示原有“非典型腺瘤样增生”，在新版WHO甲状腺肿瘤分类中同样归入了交界性肿瘤，应根据细胞核特点进行评分并做出相应诊断。包裹性非浸润性FVPTC，已不再使用“癌”的概念，而重新命名为NIFTP。同时，新版WHO新增了“包裹型PTC(乳头状生长模式)”，非浸润性包裹型PTC同样预后较好，Kakudo等^[11]曾提议将其归类为交界性肿瘤，但新版WHO中仍定为乳头状癌，尚需一系列研究去验证。此外，新版WHO甲状腺肿瘤分类根据分子生物学特点和临床特点，将嗜酸细胞肿瘤从滤泡性肿瘤中单列出来。嗜酸细胞肿瘤包膜和脉管浸润的判定标准与滤泡性肿瘤一致。但对于可疑包膜和/或脉管浸润的嗜酸细胞肿瘤是否为交界性肿瘤，目前尚无明确界定。新版WHO甲状腺交界性肿瘤概念的提出，既完善了甲状腺肿瘤谱系，又可避免一些惰性肿瘤的过度诊疗，改善患者的生存质量，有效节约了医疗资源。

图 4

图 4 甲状腺交界性肿瘤示意图，其中蓝色虚线示意肿瘤包膜完整或境界清楚。圈内橄榄色示意按照NIFTP细胞核评分标准，得分为0，1；圈内橙色示意按照NIFTP的细胞核评分标准，得分为2，3。蓝色波浪示意可疑包膜或脉管浸润 Figure 4 Diagrammatic sketch of borderline thyroid tumor. The blue broken line represents regions which are completely encapsulated or well-circumscribed. The olive circle indicates that the scores of the nuclear features were 0 and 1; the orange circle indicates that the scores of the nuclear features were 2 and 3. The blue wave represents questionable capsular or vascular invasion