慢性鼻窦炎(chronic rhinosinusitis，CRS)是耳鼻咽喉头颈外科领域最常见的疾病之一。美国、欧洲等西方国家报道的患病率为11%~12%^[1-2]，我国一项采用国际标准化问卷进行访谈的多中心研究显示，CRS患病率为8%(4.8%~9.7%)^[3]，已经成为影响公众健康的常见慢性病之一。CRS常合并哮喘及慢性阻塞性肺疾病等下呼吸道疾病，可导致严重的社会经济负担。CRS的临床诊疗日趋规范，临床诊治从依赖医生经验逐渐转变为注重循证医学证据。

目前学界已达成共识，CRS是由不同发病机制、不同临床表现、不同预后的鼻窦炎症组成的混合体，分为不同的表型(phenotype)和内在型(endotype)。表型和内在型分别是代表疾病分型的外在表现和内在机制两个层面的分型概念，前者根据是否合并息肉、复发、严重程度、对治疗的反应等进行分型，并不直接反映发病机制；后者是指建立在细胞、分子和免疫机制基础上的分型，有助于选择针对关键发病因子的个体化治疗方案。

十多年前美国和欧洲的专科学会分别出版了CRS的诊疗指南^[4-5]，我国也于1997年制定了“慢性鼻窦炎鼻息肉临床分型分期及内窥镜鼻窦手术疗效评定标准”^[6]，并于2008年^[7]、2012年^[8]进行了两次更新，依据症状及持续时间、专科检查(主要是鼻内镜检查)结合鼻窦CT扫描将CRS分为不合并鼻息肉(chronic rhinosinusitis without nasal polyps, CRSsNP)及合并鼻息肉(chornic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP)两种表型，针对这两种临床表型的治疗措施都是以鼻腔局部或全身用糖皮质激素以及鼻内镜下鼻窦开放手术为主，主要根据患者主观症状严重程度以及对药物的反应调整治疗方案。Soler等^[9]开展的一项多中心前瞻性研究纳入690例CRS患者，根据劳动力丧失(missed productivity)、年龄和鼻腔鼻窦结局测试22条(SNOT-22)进行聚类分析(cluster analysis)，分为5型，其中3个亚型手术治疗效果优于药物治疗，另外2型手术治疗和药物治疗效果相似。Lal等^[10]的研究共纳入146例成年CRSsNP患者，建立基于SNOT-22的CRSsNP分型，共分为4型，其中睡眠心理症状评分较重的亚型预后最差，SNOT-22评分最高的亚型合并哮喘和组织嗜酸粒细胞增多最严重。我国Wu等^[11]开展了一项单中心前瞻性队列研究，针对鼻息肉合并哮喘(nasal polyps and comorbid asthma, NPcA)患者应用聚类分析的方法进行了临床表型分型。该研究共纳入110例NPcA患者，根据病史和人口学特征等临床变量分为3型：第1型为变应性NPcA患者，儿童期出现下呼吸道症状，有哮喘家族史，肺功能良好；第2型为吸烟型NPcA，成年期出现下呼吸道症状，病史短，变应原阴性居多，非甾体抗炎药敏感，有前期手术史，多为嗜酸粒细胞为主型炎症，肺功能差，CT评分重；第3型为老年型NPcA，成年期出现下呼吸道症状，病史长，多为非嗜酸粒细胞型炎症，有前期手术史。该分型为依据临床表现制定治疗策略提供了一定依据。

目前指南所推荐的CRS治疗手段主要包括鼻用糖皮质激素和口服大环内酯类药物，必要时结合鼻内镜手术。无论对CRSwNP还是CRSsNP，各种药物的有效率一般都不足50%，即使采用鼻窦开放手术，仍然有20%以上需要再次手术^[12]。造成上述治疗效果的差异性有多种原因，其中一个重要原因是这些治疗方案的选择并没有明确的基于发病机制特别是免疫学机制的分型作为依据，同时对于CRS发病机制的认识不足，也导致除了以上常规的药物和手术之外，尚不能提供更多的治疗选择。因此建立更合理的CRS内在型分型，进一步阐明其发病机制，一方面可以为临床提供科学的分型诊断标准，同时也为选择个体化和靶向性的治疗措施提供依据，进而为未来可能应用于临床的诸如抗细胞因子的生物治疗提供靶点。

既往的研究证据表明，不同类型CRS的症状和体征常常是重叠的，但是其病因和免疫病理机制却各有特点，因此简单用“鼻窦炎”一个概念过于宽泛，就象“一把伞”覆盖了各种可能的病理类型，难以反映各自的特点，依照传统的炎症发展进程理论，经验性地认为CRS由急性复发性鼻窦炎发展而来，CRSwNP可能是由CRSsNP发展而来。但是近年来的一些研究提示，CRSwNP和CRSsNP的免疫病理学表现存在显著差异，而且这两种临床分类的内部同样表现为不同的免疫病理特点^[13-14]。对于大多数CRS病例，还需要依据对病理机制和恰当的生物学标记物进行分类。这些标志可以主要包括：①炎性细胞，如嗜酸粒细胞、中性粒细胞，在不同类型中表现为某种炎性细胞的数量优势；②依据T辅助细胞(Th1/Th2/Th17/Th22)的免疫学模式，可能也涉及调节性T细胞(regulatory T cells，Terg)以及这些细胞释放的细胞因子，例如白细胞介素-5(interleukin-5, IL-5)、嗜酸粒细胞阳离子蛋白(eosinophil cationic protein，ECP)，这两种细胞因子在鼻息肉中的表达明显高于对照组^[15]；③依据纤维化或水肿形成的组织重塑模式，近来研究发现转化生长因子β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)、基质金属蛋白酶及其抑制剂在CRS和鼻息肉中的表达有明显差异^{[14, 16-17]}。这些研究支持CRSwNP和CRSsNP很可能代表了两类不同的炎性病理模式。因此，在深入研究CRS炎症机制的基础上通过生物学标志建立更为详细的免疫病理亚型分类既是认识疾病本质的必然要求，同时也是构建更为科学的诊断治疗策略的客观需要。

总体而言，CRS的免疫病理特征在一定程度上决定了药物治疗的策略，嗜酸粒细胞型CRS对糖皮质激素的疗效优于非嗜酸粒细胞型CRS；另一方面，免疫病理学特征对手术疗效产生重要影响。Lou等^[18]观察了我国鼻息肉的炎性细胞浸润情况，进而采用聚类分析方法对CRSwNP进行了细胞学分型，提出我国的CRSwNP分为5型：嗜酸粒细胞型(37%)、浆细胞型(24%)、混合型(19%)、淋巴细胞型(13%)和中性粒细胞型(8%)。尤为重要的是，不同病理分型CRSwNP患者接受内镜鼻窦手术3年后的复发率明显不同，嗜酸粒细胞型的复发率高达99%，而浆细胞型和淋巴细胞型的复发率分别只有7%和6%，混合型和中性粒细胞型的复发率为75%和46%。对于嗜酸粒细胞型鼻息肉，临床应首选鼻用或口服糖皮质激素治疗，还可采用经鼻雾化吸入糖皮质激素为核心的药物治疗，手术治疗目的并非根除病变，术后息肉复发难以避免，手术目的是配合药物治疗，拓展鼻部药物作用通路，改善鼻通气功能和提高患者生活质量，对此医患双方均应有明确认识。Adnane等^[19]的研究也得出了类似的结果，他们纳入了131例难治性CRS患者，根据既往鼻窦手术史、性别、组织嗜酸性粒细胞、是否合并鼻息肉等4个变量进行聚类分型，其中第1个亚型组织嗜酸粒细胞最多，全部为CRSwNP患者，术后12个月生活质量最差。

但是，目前诊断嗜酸粒细胞型鼻窦炎的诊断标准在业内尚未统一，且CRS中鼻黏膜组织嗜酸粒细胞浸润程度呈现了不同的地域差异和种族差异。系列研究显示，中国人的CRSwNP组织病理学特征与西方白种人存在明显差异，主要表现为嗜酸粒细胞浸润水平和相关免疫机制不同。欧洲人与中国南方人群的鼻息肉的免疫学特征就截然不同：欧洲人的鼻息肉组织往往以嗜酸粒细胞浸润为主要病理特点，以Th2细胞因子优势型反应为免疫学特征；而中国南方人群鼻息肉组织较少有嗜酸粒细胞，且以Th1/Th17细胞因子反应优势型为主^[13]。Wang等^[20]的国际多中心研究显示，世界上不同地区CRSwNP的免疫病理特征不同，欧洲和澳大利亚白种人CRSwNP是明显的Th2反应，日本CRSwNP的Th2免疫反应也比较显著，但弱于欧洲白种人，上述地区嗜酸粒细胞型CRSwNP的比例均在60%以上，而我国嗜酸粒细胞型CRSwNP的比例显著低于西方患者，北京地区CRSwNP呈Th2/Th1/Th17混合免疫反应，成都地区CRSwNP的Th2免疫反应最低。全球范围内CRSwNP免疫病理生理学发病机制不同，可能导致糖皮质激素等药物疗效的差异，对CRSwNP的治疗产生深远的影响。

基于CRS鼻黏膜组织炎性因子的表达水平，Tomassen等^[21]在欧洲开展了多中心研究，共纳入173例CRS患者和89例正常对照病例，14个聚类变量全部为炎症免疫标记物，共分为10型。其中有4型CRS局部组织中IL-5、ECP、IgE和白蛋白低表达，另外6型CRS上述指标高表达。IL-5阴性的4型中有3型为CRSsNP，合并哮喘较少；另1型表现Th17为主型炎症，包含CRSsNP和CRSwNP。IL-5阳性的6型又分为IL-5中等表达组和IL-5高表达组。IL-5高表达组几乎全部为CRSwNP，合并哮喘率最高。但上述研究需获取鼻黏膜标本进行免疫学分型，最近Turner等^[22]采用无创操作的方式获取90例CRS患者鼻分泌物标本，检测其中18个Th1/Th2/Th17相关炎性因子细胞因子，通过聚类分析将CRS分为6型：第1型和第2型中所有炎性因子均为低表达，与健康对照者很难区分；第3型和第4型为以Th2型炎症为主的鼻息肉，合并哮喘多，其中第4型的炎症较第3型为轻；第5型为非Th2炎症，69%为CRSsNP，合并哮喘少；第6型多有前期手术史，但炎性因子表现为混杂型。

我国Liao等^[23]采用类似的研究方法，纳入了武汉地区246例CRS患者，收集了28个临床变量和39个细胞及炎性因子变量，应用聚类分析的方法，共分为7型，并描述了不同CRS内在型中难治性鼻窦炎的多寡。其中第1型(13.01%)与经典的嗜酸粒细胞型CRSwNP吻合，难治性鼻窦炎最多；第2型(16.26%)和第4型(13.82%)以CRSsNP为主，炎症负荷轻，但第2型中变应性患者比例高；第3型(7.31%)和第6型(21.14%)分别表现为重度或中度中性粒细胞为主型炎症，IL-8升高，难治性鼻窦炎比例高；第5型(4.07%)IL-10升高，无难治性鼻窦炎病例；第7型(24.39%)症状和炎症负荷最轻，难治性鼻窦炎最少。

我国幅员辽阔，不同地区环境因素和生活习惯差异明显，对疾病的发病机制也可产生影响，北京和成都地区CRSwNP免疫病理特征存在显著差异就是力证。由此凸显开展全国多中心研究，在深入阐明不同地区CRS患者免疫病理机制的基础上，针对不同内在型患者制定针对性更强的诊疗策略，完善现有诊疗指南的必要性和迫切性。CRS仍是鼻科临床诊疗的难治性疾病，临床对CRS实现精准治疗的前提是在对本地区患者进行临床表型和内在型分型的基础上，依靠临床可靠的生物标记物对患者进行针对性诊疗，才可能进一步提高疗效，这是在精准医疗观念指引下的CRS临床诊疗发展方向。