2018, Vol. 32
慢性鼻-鼻窦炎(chronic rhinosinusitis, CRS)是多因素作用下鼻及鼻窦黏膜的慢性持续性炎症。临床上依据其临床特征，例如是否伴发息肉、是否合并哮喘、阿司匹林是否过敏等，分为不同的临床表现型。根据CRS的临床表型，欧洲EPOS共识推荐了包括鼻内镜手术、鼻腔冲洗、鼻用糖皮质激素、抗菌药物等在内的综合治疗方案。然而，有些CRS在经过高水平的鼻内镜手术和综合治疗后仍不能达到临床治愈或有效缓解，这些难治性病例占到10%~15%[1]。Bachert等[2]通过长达12年长期观察认为，CRS复发率为50%。CRS病理机制复杂，临床表现型相同，病理机制可能不相同，以相同的治疗方案治疗表现型相同的病例可能是CRS治疗失败的重要原因。近年来，对于有些常规治疗失败复发的病例，根据其特异性的生物学特点以单克隆抗体进行靶向生物治疗取得了显著疗效[3-5]。CRS高度异质性，临床表现型不能洞察其疾病本质，因此催生了“CRS内在型(endotype)”这一概念。
CRS内在型是从细胞和分子生物学角度描述疾病的本质，也就是CRS发病的病理机制，一种临床表型可能包含了几种内在型，而一种内在型也可能表现为不同的临床表型。然而，由于CRS具有高度异质性的特征，其内在型非常复杂，目前的研究尚不透彻。通过CRS内在型的探索，可能找到特异性个体病情发展的关键性因素，即某些特定的分子标志物，以这些分子标志物为靶标可实现个体化的精准治疗。CRS内在型包括了多层面的病理机制的研究，从鼻黏膜的上皮屏障及其分泌的上皮源性细胞因子，到上皮下炎性细胞的浸润，固有免疫细胞和获得性免疫细胞的反应，以及这些细胞所分泌的细胞因子、化学介质、抗体和补体等，构成了庞大的分子生物网络。CRS内在型的探索处于起步阶段，而对于内在型的研究有助于寻找CRS治疗的新靶点，实现精准的个体化治疗。
1 鼻黏膜上皮屏障及上皮源性细胞因子上皮屏障是鼻黏膜与外界接触的第一道防线，是机体免疫防御的重要组成部分。目前的研究已表明, 外界的变应原、细菌以及其他的抗原物质可激活上皮细胞表面的病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)，被激活的上皮细胞释放大量的前炎性细胞因子和炎症介质，进而启动固有免疫应答，固有免疫应答的启动又调节和参与了适应性免疫，构成了精细而复杂的免疫网络。上皮屏障的应答是CRS病理机制的重要组成部分，也可能是其关键所在，可能成为CRS内在型分类的新视角。随着研究的深入，模式识别受体(pattern recognition receptors, PRRs)介导信号途径的阐明，上皮细胞表面的受体结构或其分泌的前炎性细胞因子可能成为控制炎症发生发展的新靶点。
在CRS患者中，鼻黏膜上皮细胞表面的PAMPs，例如TLRs、T2R38等的表达与正常对照组相比有明显差异[6-8]，金葡菌超抗原、变应原、细菌生物膜等因素与PRRs的高表达密切相关。另有研究表明, 上皮源性的细胞因子胸腺淋巴生成素(thymic stromal lymphopoietin, TSLP)、IL-33、IL-25、IL-5、IL-13、CCL11、CCL24和CCL26等在鼻息肉组织中的表达均较正常对照明显增加[9-13]。
IL-25储存于Th2细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和上皮细胞的胞浆内，在外界刺激的条件下，上皮细胞可分泌IL-25[14]。IL-25的合成水平与炎症的严重程度以及嗜酸性粒细胞血症密切相关[15]，其机制为促进Th2细胞因子IL-5和IL-13的合成。然而，在亚洲人群中，研究表明IL-25也与Th1、Th17炎症反应密切相关，这表明其可能起着双面的角色[16]。在小鼠鼻息肉模型的研究中, 发现阻断IL-25信号通路降低了鼻息肉的负荷，IL-25可能是一个CRS治疗的新靶点[16]。
TSLP也是上皮源性细胞因子，可在病毒、TLR3拮抗剂、蛋白酶、前炎性细胞因子的刺激下由气道上皮细胞分泌[17-18]。IL-1β和TNF-α通过NF-κB调节其转录和表达[18]。研究表明, TSLP的mRNA在嗜酸性粒细胞鼻息肉和Th2型炎症中过度表达[9, 19]。TSLP通过树突细胞的OX40L-OX40轴诱导Th0细胞转化为Th2细胞，介导Th2型的炎症反应[20]。目前的研究一致认为, TSLP在嗜酸性粒细胞炎症中的作用机制与IL-25和IL-33不同。TSLP也有望成为另外一个实现对CRS精准治疗的新靶点。
2 CRS间质浸润的免疫细胞和炎性细胞固有淋巴细胞(innate lymphiod cells, ILCs)组成免疫系统对抗病原体的第一道防线，分布于直接与环境接触的黏膜层。ILCs缺乏成熟淋巴细胞的表面标志，也不表达抗原特异性的T细胞表面受体，该细胞能影响获得性免疫，影响辅助T细胞的功能，根据分泌的细胞因子不同分为3型。其中，2型固有淋巴细胞(ILC2s)可被上皮源性细胞因子，例如IL-25、IL-33、TSLP激活[21]。激活的ILC2s能分泌Th2型细胞因子如IL-5和IL-13，与Th2细胞共同启动和维持Th2型免疫反应[22]。有研究表明ILC2s不依赖于获得性免疫(Th2细胞)，能直接诱导气道高反应性以及嗜酸性粒细胞浸润的炎症[23]。ILC2s与鼻息肉患者血中的嗜酸性粒细胞增高密切相关，Bal等[24]发现, 在鼻息肉组织中，ILC2s与嗜酸性粒细胞共定位，共同培养可活化嗜酸性粒细胞并使其寿命延长，反之，活化的嗜酸性粒细胞又促进ILC2s分泌IL-5。ILC2s具有可塑性，在IL-12作用下转变为分泌IFN-γ和IL-13的ILC1s，在IL-4的作用下又可转变为ILC2s[24]。ILC2s的可塑性可能是CRS异质性、炎症复发和恶化的重要原因。鉴于此，激活ILC2s的上皮源性的细胞因子IL-25、IL-33和TSLP等可能成为生物治疗的靶点。
初始CD4+ T细胞在不同的抗原、激素和细胞因子的调控下，分化为分泌不同细胞因子的Th1、Th2、Th17和调节性T细胞(Treg细胞)，执行不同的功能。Th1细胞分泌IFN-γ，参与细胞介导的免疫应答；Th2细胞分泌IL-4、IL-5和IL-13，参与体液免疫应答；Treg细胞分泌TGF-β和IL-10，参与免疫调节；Th17分泌IL-6和IL-17，参与炎症反应和自身免疫性疾病。在以往的研究中，西方人群鼻息肉组织以Th2型炎症为主，伴有大量效应细胞嗜酸性粒细胞的浸润[25]。有意思的是，亚洲人群及在美国的亚洲人后裔当中，呈现出多种炎症类型的特点，包括中性粒细胞浸润为主的Th1/Th17炎症反应，在有些息肉组织中，也表现为Th17/Th2或Th2/Th1/Th17混合炎症类型，嗜酸性粒细胞鼻息肉中也同时有中性粒细胞浸润[26-27]。最近，欧洲的一项多中心病例对照研究将173例CRS患者按细胞因子的表达水平的不同分为10个内在型组群(cluster)，并探讨内在型与CRS临床表现型的关系[28]，研究结果表明其中4个组群低水平或不表达IL-5、IgE、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)和白蛋白，其余6个组群中高表达这些分子标志物。在IL-5阴性的组群中，3个组群表现为CRS不伴鼻息肉，1个组群表现为表达Th17细胞因子谱的CRS不伴鼻息肉和伴鼻息肉的混合型。中度表达IL-5的组群呈现为CRS不伴鼻息肉和伴鼻息肉的混合表现型且哮喘发生率增加。高表达IL-5的组群几乎无一例外的是CRS伴鼻息肉的表现型且哮喘的发生率明显增加。目前，已有研究表明IL-5的单克隆抗体(reslizumab；mepolizumab)能缩小鼻息肉的体积，减少鼻腔分泌物，降低Lund-MacKay评分(鼻窦CT评分)[3-4]。随着研究的深入，有望能根据不同的炎症类型的内在型特点找到更多的或者更为合适的分子标志物作为个体化生物治疗的新靶点。
3 IgE抗体在除了阿司匹林不耐受三联征的鼻息肉患者中，IgE水平升高是个普遍的现象，可被认为是内在型的一种表现形式。与血清IgE水平相比，组织局部IgE水平在CRS的病理机制中起着更为重要的作用。Kim等[29]的研究认为，血清IgE的水平与鼻息肉组织中嗜酸性粒细胞的聚集没有关系。不过也另有研究认为，组织局部IgE，尤其是葡萄球菌内毒素的特异性IgE与鼻息肉的发生发展密切相关，并且哮喘发生的概率也明显增加[28-30]。Omalizumab是IgE的单克隆抗体，其对严重的过敏性哮喘有良好的治疗作用。因此，有学者也研究了其对伴和不伴哮喘的鼻息肉的治疗作用，结果表明，Omalizumab对伴和不伴哮喘的鼻息肉均有治疗作用，其鼻部的症状、Lund-MacKay评分和鼻息肉的内镜评分均有明显的改善[5]。
4 炎症介质白三烯阿司匹林不耐受三联征的患者临床表现为鼻息肉、支气管哮喘以及对阿司匹林或其他抑制COX-1的药物不耐受，以往的研究结果表明，这类患者在CRS伴鼻息肉患者中所占的比例为9.7%，病情严重且容易术后复发[31]。从内在型的角度看，这类患者发病与酶缺陷所致的代谢障碍相关，由于COX酶功能降低，上调了5-脂氧合酶和白三烯C4 (LTC4)的合成，炎症介质白三烯浓度的升高与其下游效应细胞肥大细胞和嗜酸性粒细胞的聚集密切相关[32]。由于白三烯在这类患者发病机制中的重要作用，其可作为CRS这一内在型的分子标志物。以抗白三烯为治疗靶点，使用白三烯受体拮抗剂或5-脂氧合酶抑制剂可有效改善CRS伴鼻息肉患者的肺功能，抑制鼻息肉体积增长，改善患者生活质量[33]。近来研究表明，激活的血小板可聚集血小板黏附白细胞，这些白细胞分泌的介质诱导LTC4合成酶的表达[34]，因此以血小板为治疗靶点有望成为白三烯介导的CRS治疗的新方法。
CRS是高度异质性疾病，不同患者发病的免疫病理机制存在显著差异。CRS内在型的研究有助于指导CRS的临床诊疗，为新技术新方法的探索提供理论依据。随着各种研究的深入，计算机大数据分析的应用，期望不久的将来CRS内在型能够科学精准地指导CRS临床诊疗。
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