慢性鼻窦炎(chronic rhinosinusitis, CRS)和变应性鼻炎(allergic rhinitis, AR)是两种常见的慢性上呼吸道疾病，其中CRS患病率美国为12.5%，中国为8%^[1-2]。Larsen等^[3]报道CRS患病率随着年龄增大增加，20~29岁和50~59岁平均患病率分别2.7%和6.6%，50~59岁达到峰值，60岁后平稳在4.7%水平。AR患病率美国为20%，中国为17.6%^{[1, 4]}。儿童AR患病率可高达40%，AR和非变应性鼻炎(non-allergic rhinitis，NAR)随年龄增加而患病率下降^[4-5]。CRS的诱因包括遗传、种族差异、解剖变异、全身和局部变应性炎症、病原体(细菌或真菌)、细菌生物膜、体液或先天免疫缺陷、胃食管反流(gastroesophageal reflux disease，GERD)、外界病因(吸烟和空气污染)等^[6]，本研究对伴有AR的CRS的治疗进行了讨论。

变态反应性炎症是造成特应性个体容易发生CRS重要的前驱、诱发因素，可加重鼻窦炎的严重程度和影响鼻窦炎的疗效。50%以上常年性鼻炎、60%豚草过敏季节性鼻炎、53%AR患儿有异常鼻窦X线征^[7-8]。CRS患者中AR的患病率高于一般人群，可高达60%~80%，变应原皮肤点刺试验阳性率门诊患者为54%，手术患者为50%~84%，其中60%具有多种变应原阳性^[9-10]。流行病学资料显示，CRS和AR呈相同的趋势增长，说明两者存在着某些内在联系以及类似炎症机制，特别是难治性CRS患者^[11]。但有研究提示在花粉季节，花粉致敏患者中的CRS发病率未增加，AR患者与无AR人群的化脓性鼻窦炎的患病率差异无统计学意义，鼻息肉中细胞因子的数量差异无统计学意义^[12-13]。有学者认为，CT显示为严重鼻窦炎患者中，变应性疾病患者所占的比例相对较低，CT显示鼻窦黏膜病变的患病率和受累程度并不是由特应性状态决定的^{[12, 14]}。

尽管目前缺乏证明CRS和AR存在明确的因果关系流行病学证据，AR对CRS的影响迄今未被研究透彻，但是如果不把变态反应看作CRS的诱发或影响因素，那么将大大降低外科治疗鼻窦炎的疗效。临床实践告诉我们，伴和不伴变应性体质的鼻窦炎患者之间其鼻腔、鼻窦局部病理学改变以及糖皮质激素治疗的效果均有显著差异。为了提高CRS及鼻息肉的治愈率和减少复发，应重视AR在其发病及复发过程中的作用和影响，因此，有必要完善CRS、鼻息肉患者的术前变态反应检查以及治疗，包括避免接触变应原(环境或食物)，行鼻腔冲洗、鼻用糖皮质激素、针对鼻窦病原体的抗菌药物和抗变态反应等的综合治疗^[15]。

AR对CRS发生影响涉及较多机制：①AR患者的鼻黏膜水肿和分泌物可能阻塞窦口和影响通气引流，同时黏液淤滞容易导致细菌定植和感染^[7]；②AR使循环中的白细胞致敏和黏附分子上调，更易出现鼻窦炎，且炎症加重并转为慢性，使组织内嗜酸性粒细胞浸润^[7]；③变应原进入窦腔，造成鼻窦黏膜变应性炎症，嗜酸性粒细胞、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(eosinophil cationic protein，ECP)及组胺水平等升高，而且特应性体质的人对细菌性感染有更强烈的炎症反应^{[7, 16]}；④变应性炎症可激发感觉性传入神经，从而引发鼻窦内神经源性炎症^[7]；⑤IgE相关的黏膜屏障缺陷在AR及CRS均有表现，上皮细胞紧密连接的丧失以及渗透性的改变，上皮细胞屏障功能的缺陷，对变应原和细菌耐受性下降，使促炎趋化因子及细胞因子大量释放，进而导致CD4+T细胞向Th2细胞分化，Th1/Th2免疫失衡^{[7, 17]}；⑥保持黏膜纤毛的功能是鼻腔、鼻窦的重要防御屏障，常年性AR患者的鼻腔、鼻窦黏膜纤毛摆动频率和纤毛清除率均减弱，从而继发CRS^[18-19]。

CRS患者根据有无鼻息肉分为CRS伴鼻息肉(chronic sinusitis with nasal polyps, CRSwNP)和不伴鼻息肉(chronic sinusitis without nasal polyps, CRSsNP)两类。AR和CRSwNP存在有Th2型炎症特征及上皮屏障功能障碍，鼻窦黏膜中嗜酸性粒细胞和活化的嗜酸性粒细胞、辅助T淋巴细胞浸润更加明显，而感染性鼻炎和CRSsNP存在Th1型炎症特征^[18]。CRSwNP组织学特点是伴有蛋白沉积的基质严重水肿，假性囊肿形成，上皮下和血管周围炎性细胞浸润, 嗜酸性粒细胞炎性浸润和Th2细胞因子和趋化因子增多。例如：ECP、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、嗜酸性粒细胞趋化因子-1 (Eotaxin-1)、嗜酸性粒细胞趋化因子-2 (Eotaxin-2)、嗜酸性粒细胞趋化因子-3 (Eotaxin-3)、调节激活正常T细胞表达分泌蛋白(regulated upon activation, normal T-cell expressed and secreted protein, RANTES)、单核细胞化学引诱蛋白质4(monocyte chemoattractant protein 4，MCP-4)、胸腺激活调节趋化因子(thymus and activation regulated chemokine，TARC)、干细胞因子(stem cell factor，SCF)、粒细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)水平升高，这些细胞因子和趋化因子促进嗜酸性细胞招募和增殖^[20-21]。而CRSsNP组织学特点是黏膜纤维化、基底膜增厚、杯状细胞增生、中性粒细胞和单核细胞浸润，还有γ干扰素(interferon γ，IFN-γ)、转化生长因子-β(transform growth factor-β，TGF-β)、IL-6, IL-8、IL-12, IL-17、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factorα，TNF-α)和过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)水平提高。儿童CRS炎症反应以淋巴细胞优势不同于成人CRS，上皮和基底膜更薄，黏膜下腺体更少，炎症反应更强烈，成人CRS以嗜酸性粒细胞优势^{[6, 20-23]}。Th2型炎症标记物，如IgE、ECP和IL-5能预测CRSwNP复发；Th1型炎症标记物，如IFN-γ、TGF-β、IL-6可能是预测CRSsNP复发生物标志物^{[6, 18, 23-24]}。单变量分析提示，年龄的增加、并发哮喘、食物过敏和气源性致敏原与CRS发展呈负相关，多元分析发现只有年龄和食物过敏与CRS发展呈负相关。有眶下的气房(Haller)和额窦内气房患者易发展为CRS，存在这些变量的患者应该治疗AR以防止发展成CRS，特别是儿童^[11]。

当鼻腔、鼻窦受到刺激，由不同的辅助性T细胞群(包括Th1、Th2和Th17细胞)起作用，导致T细胞活化，从而导致慢性炎症。与欧洲人比较，中国CRSwNP患者有明显不同的T细胞偏向：80%以上白种人的鼻息肉表达IL-5和嗜酸性粒细胞的Th2特征，然而这种情况只存在于不到20%的中国患者中，其他由Th17细胞介导的炎症替代，即大多数鼻息肉提示中性粒细胞炎症，而不是一个嗜酸性的炎症，所以抗IL-5治疗亚洲人与欧洲人疗效不同^[20]。

在AR治疗中，免疫治疗(皮下脱敏和舌下脱敏)是目前唯一对因治疗，也是一线治疗方案。它可以改变AR的自然病程，能较长时间控制症状，停药后仍有疗效。同时免疫治疗可以改善变应性鼻黏膜纤毛活动，减少黏膜水肿导致停滞、感染和鼻黏膜炎症，改善CRS症状和临床表现。研究证实在鼻窦手术前进行免疫疗法可使伴有AR的儿童鼻窦手术成功率从64%提高到84%^[5]。手术治疗不能完全解决感染的复发问题，特别对伴有变应性疾病的复发性鼻窦炎患者，因此避免接触变应原和免疫治疗，不论是伴或不伴鼻息肉CRS的过敏患者，还是变应性真菌性鼻窦炎，都有一定临床价值，可作传统疗法的辅助手段。Asakura等^[25]发现，变应性CRS儿童在皮下免疫治疗2~3个月后，喷嚏、鼻涕、鼻塞症状评分、主观症状总体评分有显著改善，而单纯药物治疗组只有喷嚏症状改善，没有其他症状改变；内镜检查发现免疫治疗2~3个月后，鼻甲肥大显著缩小，评分显著降低，而单纯药物治疗组评分差异无统计学意义。通过影像学检查评估鼻窦炎，发现免疫治疗组与对照组相比总体症状评分也显著降低，同时鼻窦疼痛、鼻黏液和鼻腔阻塞症状分别降低61%、50%和49%^[25-26]。因此为了提高伴有AR的CRS的疗效，避免接触过敏原和免疫治疗有一定临床意义。

然而目前只有薄弱的证据支持免疫治疗作为一种特定的治疗方法能改善CRS症状，是一种能起长期调节伴有AR的CRS免疫功能紊乱的治疗模式，论证其疗效还需要通过前瞻性、随机、安慰剂对照试验来验证^[27]。抗IL-5的单克隆抗体(瑞利珠单抗和美泊利单抗)能有效减轻季节性AR及哮喘的症状，可导致嗜酸性粒细胞凋亡，组织、血液及分泌物中嗜酸性粒细胞减少，使血清游离IgE水平或鼻息肉中IL-5含量下降，并减轻由IgE介导的临床症状，特别是严重的变应性哮喘、高局部IgE患者，目前也开始应用抗IL-5的单克隆抗体对CRS治疗，但是没有免疫治疗的长期疗效^[23]。

鼻腔冲洗是一种安全、有效、可耐受的鼻窦炎和AR治疗方法，能改善成人和儿童的CRS和AR症状的生活质量和症状评分。鼻腔冲洗能减少炎症介质的病理效应和改善鼻腔黏膜的功能，减轻慢性黏膜反应，因此积极鼻腔冲洗可能抑制慢性鼻窦炎患者息肉形成，是一种有效的辅助治疗CRS和AR的方法^[28]。鼻腔冲洗对AR和CRS影响，可能是因为：①直接清洗并移除阻塞性黏液, 使鼻腔黏膜上的黏液软化和脱落，同时改善黏膜纤毛的功能^[28]；②减少炎症介质如组胺、前列腺素、白三烯和嗜酸性粒细胞释放碱性蛋白，清除引起变态反应的抗原^[28]；③有些鼻腔冲洗液含有镁离子、锌离子，镁离子通过减少二十烷酸代谢和花生四烯酸释放，对脂肪氧合酶抑制促进细胞修复，还有抑制嗜酸性粒细胞胞吐作用，与锌协同作用减少呼吸道细胞的凋亡^[29]；④钠和氯离子对上皮细胞完整性和功能产生一个比较积极的作用^[29]。

从药物治疗的角度来看，鼻用糖皮质激素作为CRS首选用药，已得到充分肯定、取得共识(证据水平Ia，推荐强度A)；对伴有变态反应症状的CRS患者，口服第二代或新型抗组胺药得到推荐^[30]。已有研究认为，十四元环大环内酯类药物被证明在非嗜酸性粒细胞增多、非特应性表型的CRS是最有效的，是局部糖皮质激素和盐水冲洗鼻腔无效的中度到重度CRS患者首选^[31]，长期用低剂量大环内酯类药物(阿奇霉素或克拉霉素)、复方新诺明治疗CRS，在停止治疗4.7个月后，仍有68%的患者症状改善，特别是过敏患者疗效更好，而吸烟者疗效较差^[32]。白三烯受体拮抗剂作为全身抗炎治疗的一个组成部分，有助于减轻鼻窦黏膜炎性反应，鼻内镜手术前后使用该类药物可能对控制疾病症状、减少外科干预和预防复发有一定意义^[30]。有研究发现，47.0%~62.5%的NAR或特发性鼻炎患者实际上是局部AR，通过抗变态反应治疗仍然可以改善CRS的总体疗效^[5]。所以鼻腔冲洗及药物(鼻用糖皮质激素、抗组胺药、白三烯受体拮抗剂、大环内酯类药物等)治疗对伴有AR的CRS患者是有意义的，但如何选择药物及治疗疗程长短，需要根据不同个体和表型进行精准治疗和随访。

GERD影响CRS和AR的发生和转变，有研究发现，CRS合并GERD患者的哮喘和AR发生率显著高于CRS不合并GERD的患者，其中哮喘的优势比为2.89，AR的优势比为2.021^[33]。在CRS组中，GERD和哮喘非常相关，优势比达4.77；但在不患有CRS的健康对照人群中，GERD与哮喘及AR不存在相关性。可能是伴有GERD患者胃酸直接反流到呼吸道黏膜，难治性CRS患者甚至反流到鼻咽，在这种酸性环境下嗜酸性粒细胞的炎症反应失控，可能胃酸刺激和影响了上气道上皮屏障的完整性，增加了黏液生产和炎症反应，还有胃肠道和上呼吸道有共同副交感神经支配，自主神经失调可能参与作用。GERD对AR及CRS发生有影响，所以控制GERD有利于AR及CRS的治疗，特别是伴有AR的CRS治疗^[33]。

大多数研究表明，维生素D3诱导细胞分化, 参加免疫调节和调节其他的内分泌系统，广泛影响免疫细胞和细胞因子，抑制Th1相关细胞因子(如IFN-γ，IL-2、TNF-α, IL - 12)，而上调Th2相关细胞因子(如IL - 4、IL - 10)，在AR和CRS炎症过程中发挥重要作用，维生素D水平受到众多因素的影响, 如阳光、饮食、体重指数、伴随疾病, 或肤色^[34-35]。树突状细胞在T辅助细胞的分化成Th1、Th2亚型过程中起重要作用, 在缺乏维生素D情况下，T辅助细胞倾向分化成Th1亚型，促进慢性局部炎症反应。维生素D对IL- 2和IFN-γ的表达有很强的抑制作用，减少成纤维细胞体外增殖的作用，对鼻黏膜炎症可能有抑制作用, 影响CRS发生和发展^[35]。维生素D抑制T细胞的增殖, 促进Foxp3 + Treg细胞诱导, 抑制Th17细胞分化、生物活性和转录, 维生素D可能会降低AR相关炎症；同时维生素D可以通过增强IL-4产生，使Th1 / Th2平衡向Th2偏移, 从而促进AR发生^[34]。有研究表明，母亲在怀孕期间摄入维生素D剂量越高，儿童5岁前发生变态反应的风险就越低，而在婴儿期补充维生素D的人群，31岁时发生特异性体质和AR的比例更高^[36]。还有研究表明，CRS和变应性真菌性鼻窦炎患者维生素D水平较低(＜32 ng/mL)^[36]。程雷等^{[34, 37]}对维生素D通路VDR基因、CYP2R1基因与尘螨AR的关联研究发现，单核苷酸多态性与AR易感性受年龄和性别影响。因此维生素D及其类似物对AR和CRS的免疫调节过程是一个错综复杂的过程，需要随机对照试验评估维生素D与AR及CRS的关系，对低维生素D水平伴有AR的CRS的患者，是否及如何补充维生素D可能有待进一步研究和探讨。