变应性真菌性鼻-鼻窦炎(allergic fungal rhinosinusitis, AFRS)是由鼻腔及鼻窦内的真菌发生变态反应而产生的炎症,属于非侵袭型真菌性鼻-鼻窦炎[1-2]。AFRS发病率较高,具体发病机制尚不明确,多发生于特应性体质的年轻人,没有特效的治疗方法[3],且治疗后复发率高,预后较差。目前临床上对AFRS主要采用包括鼻内镜手术、全身或鼻腔局部应用皮质类固醇激素、免疫治疗等综合治疗方案[4]。研究认为,免疫治疗能减轻AFRS患者的症状,减少复发,降低患者皮质类固醇激素等药物的用量,调节机体免疫系统的平衡,且无需反复施行手术,故近年来人们逐渐开始重视特异性免疫治疗对AFRS的治疗作用。
1 AFRS采用免疫治疗的理论基础AFRS一般是由曲菌属链格孢菌引起,是一种发生于特应性个体的免疫失调性疾病,其发病机制复杂,目前尚不明确[5-7]。多数学者认为,AFRS和真菌感染无关,真菌仅是作为抗原起作用,而不是感染因素。其发病机制可能是具有特应性体质的个体暴露于有真菌存在的外部环境中,当鼻黏膜接触真菌抗原后引发变态反应性疾病,它是由IgE介导的Ⅰ型变态反应和免疫复合物介导的Ⅲ型变态反应共同作用的结果[8-11]。在肥大细胞释放的炎性介质和嗜酸性粒细胞等产生的细胞因子作用下,引起鼻黏膜水肿、纤毛清除率降低、窦口阻塞,而某些解剖学异常如鼻中隔偏曲、下鼻甲肥大等可加重窦口阻塞[12];窦腔内为乏氧状态,有利于真菌繁殖,鼻窦黏膜受到更多真菌抗原的刺激,变应性黏蛋白不断产生并充填于鼻窦腔内,又可阻塞鼻窦引流,进一步加重炎症反应,形成恶性循环[13-16]。
近年来,许多免疫学研究结果支持AFRS是真菌免疫反应介导的疾病,而不是感染性真菌病。有学者认为,AFRS在免疫学上与变应性支气管肺曲霉菌病(allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA)相似[17]。有研究报道[18],AFRS免疫生物学因素还可能与MHC-Ⅱ中的HLA-DQB1*0301和HLA-DQB1*0302有关;另有研究报道[19],ABPA的发病也与MHC-Ⅱ HLA-DRB1*1501和HLA-DRB1*1503有关,这也意味着,与其他慢性炎症性疾病一样,AFRS和ABPA也存在专职抗原提呈细胞和T细胞反应[18]。Stewart等[20]研究发现,AFRS患者的血清真菌抗原特异性IgE和IgG水平较非AFRS患者水平明显升高。Gupta等[21]报道AFRS与其他变应性疾病有关,如哮喘、药物过敏、皮肤过敏等,在他们的研究中发现,25% AFRS患者合并哮喘的症状,25%患者存在药物过敏特别是对阿司匹林不耐受,50%~70%患者存在嗜酸性粒细胞增多;90%患者总IgE和88%患者曲霉菌特异性IgE水平均升高。有研究报道[22-23],AFRS患者与慢性鼻-鼻窦炎患者相比,其总IgE水平和CD8+ T细胞水平明显增加,而慢性鼻-鼻窦炎患者中CD20+ B水平增加[24];与健康对照组相比,AFRS患者IL-4和IL-5反应明显增强[25]。另有研究报道[26],即使是血清指标阴性或真菌检测阴性的AFRS患者,仍有20%患者可在鼻腔分泌物中检测出特异性IgE。Manning等[27]研究发现, 8例AFRS患者双极菌抗原皮肤试验为阳性,且血清中双极菌特异性IgE和IgG抗体水平增高;对照组中8例皮肤试验和血清检测结果均为阴性,同时发现14例AFRS患者的鼻窦黏膜标本中嗜酸性粒细胞介质——主要碱性蛋白及嗜酸性粒细胞神经毒素高于中性粒细胞介质——中性粒细胞弹性蛋白酶,进一步证实非感染性即免疫介导的炎症反应与AFRS相关。
2 AFRS的免疫治疗及其作用机制手术和术后皮质类固醇激素等药物治疗AFRS均容易复发[28],严重影响患者的生活质量,因此寻找安全有效的临床综合治疗方案显得尤为重要。目前AFRS的治疗方法主要是以手术为主的综合治疗,因此诊断明确后应尽早手术治疗。手术的目的是通过微创的鼻内镜手术清除鼻腔鼻窦病变和真菌,改善鼻窦的通气引流及缺氧状态,创造不利于真菌生长的环境,抑制真菌的生长繁殖,进而抑制鼻腔鼻窦变态反应的发生[29-31]。然而手术仅是治疗的第一步,后续的抗炎治疗也极其重要。术后还需辅以局部或全身皮质类固醇激素以减轻鼻腔鼻窦黏膜炎症反应,缓解过敏症状,以及进行特异性免疫治疗来改善机体的特应性状态。有研究发现[32],鼻内镜手术结合术后抗炎治疗可以彻底清除变应原,减少AFRS的复发,进而达到有效治疗该病的作用。Schubert[33]研究发现,AFRS复发不是因为未进行彻底的手术治疗,而是因未进行有效的术后干预,比如鼻腔冲洗,口服及鼻用皮质类固醇激素等药物以及免疫治疗等。早在1996年Bent就提出AFRS综合治疗的三个步骤:①通过外科手术,如经鼻内镜手术清除鼻腔及鼻窦内的真菌抗原和不可逆的病变组织;②术后应用皮质类固醇激素、抗真菌药物(现在认为是不必要的)预防窦腔内真菌复发;③采用免疫治疗调节病理性的免疫应答。
作为AFRS的重要治疗手段[34-35],免疫治疗是针对AFRS病理生理发病机制的病因治疗。传统的观点认为,机体接受免疫治疗后,特异性IgE水平先是升高,而后缓慢下降,并有季节性的小范围升高,同时伴随封闭性抗体IgG4水平增高。但也有研究指出,特异性IgE水平下降是在免疫治疗几年之后才出现,并推测免疫治疗可能是先作用于有关介质如白介素、细胞间黏附因子等。尽管免疫治疗的作用机制目前仍不明确,但作为AFRS综合治疗的一部分,其临床疗效是肯定的。有研究[36]采用真菌变应原特异性免疫治疗12例AFRS患者,同时与其他气传变应原特异性免疫治疗比较治疗的安全性,发现两者在速发局部过敏反应、迟发局部过敏反应等患者人数上无明显差异;在免疫治疗过程中及免疫治疗后5年无明显免疫复合物反应,及严重的并发症发生等。Melzer等[37]对2007~2011年诊断为AFRS患者进行真菌变应原舌下免疫治疗,发现其可以显著改善AFRS患者的症状,降低Lund-MacKay评分及变应原特异性IgE水平,且无明显的不良反应,并认为舌下免疫治疗是一种安全有效且能改善患者预后的AFRS重要治疗手段。Greenhaw等[38]采用高剂量真菌变应原皮下免疫治疗14例AFRS和14例慢性鼻-鼻窦炎患者,发现两者在局部过敏反应、严重过敏反应、迟发局部过敏反应发生及辅助药物使用量上无显著差异,且AFRS患者中未发生免疫复合物疾病,7例低剂量真菌变应原皮下免疫治疗的患者中也未发生比局部过敏反应更严重的并发症。Mabry等[34]对AFRS患者应用免疫治疗的临床疗效进行研究,发现免疫治疗可以显著降低AFRS患者对皮质类固醇激素的使用量,且无需反复进行手术。Doellman等[17]认为,现在大量文献证实真菌免疫治疗AFRS不会诱导Ⅲ型变态反应的发生,也不会产生严重的局部或迟发过敏反应,应鼓励临床上应用免疫治疗AFRS。
因此,变应原特异性免疫治疗是治疗AFRS的有效方法,可减少AFRS的复发及减轻过敏反应,值得临床应用推广[39]。除变应原特异性免疫治疗之外,变应性疾病免疫治疗还包括对细胞因子的免疫调控、变应原基因免疫、抗IgE单克隆抗体治疗等,这些方法为发展有效的AFRS免疫治疗开辟了新途径。有研究采用抗IgE抗体奥马珠单抗(omalizumab)治疗AFRS,能显著下调CD8+ T细胞和Th2细胞代表因子IL-4和IL-5表达,减轻患者的头痛、流涕、嗅觉减退等症状,对功能性鼻内镜术效果不佳和皮质类固醇激素耐药患者尤为适用[40]。
3 存在的问题免疫治疗作为AFRS综合治疗的一部分,不仅使AFRS患者临床症状减轻,而且大大降低了手术的复发率,其临床疗效是肯定的,是一种具有应用前景的治疗方法。但仍存在着一些问题:比如真菌抗原同时可诱发抗原抗体复合物介导的Ⅲ型变态反应,抗原抗体沉淀可以引起严重并发症;许多真菌抗原虽能在实验室中研制出来,但仍未能真正应用于临床;免疫治疗需明确确切的真菌变应原,但临床实际中并非所有AFRS患者都能找到相应的变应原;有的真菌变应原没有相应的变应原疫苗,而只能采用一些蛋白成分相近的其他变应原疫苗替代;免疫治疗对有些AFRS患者只能做到部分缓解而不能完全治愈;免疫治疗AFRS是否会复发仍有待进一步研究;并且免疫治疗的确切作用机制目前仍不明确。因此对AFRS的免疫治疗,仍存在意见分歧,尚需进一步在临床实践中加以研究和探索。
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