2018, Vol. 32
慢性鼻-鼻窦炎(chronic rhinosinusitis, CRS)是耳鼻咽喉头颈外科常见的疾病，其病因复杂，涉及基因遗传和环境背景的多因素相互作用。从生理学上看，鼻腔鼻窦引流通畅、纤毛输送功能正常以及黏液分泌组分正常，是鼻腔鼻窦维持生理稳态的基本条件。只要能影响这些方面的因素都可能导致CRS的发生。现对近年来在该疾病的诊断、病理机制以及治疗方面取得的进展进行综述。
1 CRS的诊断、分类和流行病学根据EPOS 2012共识文件，CRS定义为鼻腔和鼻窦持续超过12周的慢性炎症，以鼻塞或流涕为特征，伴发面部疼痛/肿胀，嗅觉的下降或者丧失。其他的临床表现包括：鼻内镜检查发现鼻腔息肉，和/或中鼻道脓涕，和/或中鼻道水肿堵塞；CT发现窦口鼻道复合体或者鼻窦黏膜的改变[1]。目前临床上一般根据患者是否伴有鼻息肉以及组织嗜酸性粒细胞的浸润程度进行分类。根据是否存在鼻息肉，可以分为不伴息肉的慢性鼻窦炎(chronic sinusitis without nasal polyps, CRSsNP)和伴有息肉的慢性鼻窦炎(chronic sinusitis with nasal polyps, CRSwNP)两种类型，而CRSwNP则可以根据组织内嗜酸性粒细胞的浸润程度分为嗜酸性粒细胞型和非嗜酸性粒细胞型[2]。一般来说，虽然嗜酸性粒细胞增多通常和息肉存在有密切关系，但是鼻息肉中嗜酸性粒细胞浸润的程度不同，甚至有些鼻息肉患者并没有显著的嗜酸性粒细胞的浸润，而在没有鼻息肉的患者的鼻腔组织中也存在嗜酸性粒细胞浸润的情况[3]。嗜酸性粒细胞浸润型CRS只能通过组织切片对嗜酸性粒细胞及其来源的介质，包括嗜酸性粒细胞阳离子蛋白或者主要碱性蛋白进行明确地判断。此外，该类型的组织内表达大量有利于嗜酸性粒细胞分化、募集、生存以及活化的细胞因子(IL-5、粒细胞-巨噬细胞刺激定植因子)，趋化因子(CCL5、CCL11、CCL24等)和脂质介质(半胱氨酰白三烯、前列腺素D2)。
目前，来自西方国家的研究发现，CRSwNP组织内嗜酸性粒细胞浸润程度比CRSsNP严重，且80%的CRSwNP患者呈现出组织嗜酸性粒细胞的浸润，伴有大量的Th2型炎症反应；同样地，在组织嗜酸性粒细胞浸润的患者更有可能伴有息肉的发生。而东亚地区的情况则不完全相同，研究发现, 50%以上的CRSwNP患者为非嗜酸性粒细胞主导，在某些病例中即使有嗜酸性粒细胞的浸润，但主要的炎症类型为Th1和Th17[4]。一项针对中国人的多中心研究揭示，西方国家的CRSwNP倾向于Th2型炎症反应，而北京地区的CRSwNP患者倾向于Th1/Th2/Th17炎症的混合类型[5]。
也有研究发现，血清骨膜素在CRS患者明显高于正常人群，并且在CRSwNP患者明显高于CRSsNP患者，认为血清骨膜素可以作为鼻息肉存在的分子标志物，也可以作为CRS一种表型的预测因子[6]。但是有学者通过对参与全球过敏与哮喘欧洲网络调查的377名自愿者的数据进行统计分析发现，CRSwNP的患者血清和组织的血清骨膜素水平明显高于不伴息肉的患者以及正常人，但是血清与组织水平之间并没有明显的相关性，据此认为血清骨膜素并不能成为可靠的预测鼻息肉存在的指标[7]。因此，血清骨膜素能否成为CRS的诊断和预后的标志物还需要更多的研究来证实。
因为CRS的症状和其他的鼻部疾病如变应性鼻炎、非变应性鼻炎等相似，所以CRS的患病率很难做到非常精确的统计。目前CRS的诊断主要依赖于症状评分自评量表，并且排除已确诊为变应性鼻炎的患者，按这种量表调查发现在美国CRS的发病率约5%~13%。由于鼻窦到青春期才发育完全，CRS在成年人多见。CRSwNP诊断的中位年龄是48.4岁，CRSsNP诊断的中位年龄是40.3岁，而发病高峰年龄分别是35岁和64岁，20%的CRS患者伴有鼻息肉。CRSwNP患者中男性占54%，而CRSsNP的患者中男性占42%。
2 CRS的病理机制CRS是一类复杂的疾病，其病因尚不清楚。CRSwNP和CRSsNP炎症类型并不一样。最初的研究认为，在欧美国家CRSsNP以Th1型炎症为特征，CRSwNP以Th2型炎症为特征。而亚洲国家两者混合的居多[8]。正常健康人群鼻腔鼻窦表面覆盖一层上皮细胞和某些特异性的细胞，它们相互之间紧密连接共同构成了黏膜屏障，加上有效的黏膜纤毛清除能力，可以防御外界的各种抗原、微生物和吸入的颗粒进入上皮下层，进一步将有害微生物和物质清除体外。在CRS患者，上皮细胞被破坏，纤毛数量和功能都下降，黏膜的屏障功能受损，通透性增加，并且有上皮细胞化生为杯状细胞而大量分泌黏液。在外来的微生物和有害颗粒物质吸入鼻腔时，由于黏液纤毛清除系统不能及时清除异物，容易导致鼻腔鼻窦黏膜的炎症。
除了有黏液纤毛清除功能的改变和鼻腔鼻窦上皮屏障的异常能够导致炎症以外，鼻腔鼻窦组织重塑也会导致CRS[9]。CRS患者的组织重塑以大量胶原和基质蛋白的沉积为病理学改变。一般认为非嗜酸性粒细胞型CRS与组织重塑关系更密切，由于生长因子的过度表达，能够促进成纤维细胞的活化和组织内胶原的重塑。这些高表达的生长因子包括转化生长因子(transforming growth factor, TGF)β2、成纤维细胞生长因子、血小板源性生长因子和血管内皮生长因子[10]。基质金属蛋白酶和TGF-β在组织重塑过程中也起着重要作用。目前认为，在CRSsNP患者中TGF-β和胶原酶的表达水平都增加，而在CRSwNP中胶原酶的量下降，TGF-β的表达水平下降或者没有变化，黏膜下纤维素沉积的增加对该类型的组织重塑起着重要作用[11-12]。IFN-γ和TGF-β是在CRSsNP中表达升高并起着重要作用的炎性因子，而CRSwNP主要是Th2型炎性细胞因子IL-4、IL-5和IL-13。近来研究发现，胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin, TSLP)可能在嗜酸性粒细胞型CRSwNP的发生与发展中起着更为重要的作用[13]。
一些CRS患者鼻腔鼻窦内存在细菌和真菌的定植。鼻腔鼻窦内的免疫细胞能够针对这些病原微生物或者它们产生的毒素而产生免疫反应，从而加重炎症以及鼻窦鼻腔黏膜的损伤。某些上皮细胞或者其他细胞释放的因子也可以使免疫细胞从血管内迁移至鼻腔鼻窦内加剧炎症。在CRS患者中，嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、肥大细胞、2型固有淋巴细胞(type-2 innate lymphiod cells, ILC2)、T细胞和B细胞在炎性黏膜内的聚集都呈现增高的趋势。这些细胞激活后可以释放特殊的中间因子招募更多的免疫细胞，造成组织损伤而使炎症持续存在。炎性因子的刺激也会导致鼻腔和鼻窦血管的扩张、组织肿胀以及黏液分泌增多，从而产生CRS的鼻部症状，包括鼻塞、流鼻涕和鼻胀；最后，在某种类型的CRS出现鼻息肉的形成。
在CRSwNP患者中，最近的研究发现, 鼻息肉的发生机制与鼻腔上皮干细胞/祖细胞的增生减少，间质干细胞/祖细胞的出现与分化有关[14]。鼻腔上皮细胞包括四种主要类型：基底细胞、杯状细胞、纤毛细胞和柱状细胞。其中基底细胞可以自我更新并且分化成其他种类的上皮细胞，因此被认为是成年人的气道干细胞/祖细胞。分析正常人与CRSwNP患者鼻腔黏膜上皮干细胞/祖细胞特点时发现，CRSwNP中上皮干细胞/祖细胞的增生和分化显著减少，并且鼻息肉存在组织重塑异常[15]。而对息肉间质干细胞的研究发现，脂肪起源的间质干细胞以及骨髓起源的间质干细胞在息肉中具有免疫调节的作用。脂肪起源的间质干细胞可以通过减少活化的CD4+和CD8+的T细胞来削弱Th2免疫反应，而骨髓起源的间质干细胞可以阻断CD4+和CD8+的T细胞的增生，提高Treg细胞的数量以及调节细胞因子的比例，促使促炎性因子反应向抗炎性因子反应转换，这些具有抗炎作用的干细胞的减少能够促进CRS的炎症反应和息肉的生长[16-17]。
研究发现, 在CRSwNP以及嗜酸性粒细胞过多的CRSsNP患者中ILC2增多，这提示着2型固有免疫反应在CRS和鼻息肉的发生发展中起着重要作用[18]。而上皮来源的TSLP、IL-25以及IL-33被认为是2型固有免疫反应中重要的调控因子。有研究发现，嗜酸性粒细胞浸润的CRSwNP患者的上皮内存在着TSLP和IL-33与相应受体的正反馈回路[19]。而在针对亚洲CRSwNP患者的研究发现, 在上皮细胞和肥大细胞都过度表达IL-25，并且小鼠鼻息肉模型用IL-25干预后，小鼠的症状缓解，也说明IL-25在CRSwNP的发病中具有重要的促进作用[20]。
3 CRS的治疗目前治疗CRS的主要方式有药物治疗和手术治疗。其中药物治疗包括：局部或全身使用糖皮质激素治疗、抗生素治疗、鼻腔生理盐水盥洗。CRSwNP和CRSsNP的分类模式和治疗方案主要是根据该疾病的临床表型而分，但是通过临床表型进行分类并不能很好地了解疾病潜在的细胞和分子水平的病理机制，有可能几种表型其内在的病理机制是相同的[21]。比如：变应性真菌性鼻窦炎、阿司匹林不耐受的呼吸道疾病和双侧的嗜酸性粒细胞浸润的鼻息肉，它们本质上都是Th2细胞主导的炎症反应。而疾病的本质决定了疾病的发展以及手术的预后、伴发哮喘的风险，以及对药物治疗的反应性，例如包括鼻内激素治疗、手术治疗和生物制剂治疗的效果。因此在临床上，选择治疗方式时要注重个体化策略，透过疾病的内在型了解CRS的本质，从而选择正确的治疗方式。由于糖皮质激素具有调节基因的转录、炎症细胞的浸润和促炎介质的作用，在明确病理机制前可以先局部或者全身使用激素治疗[22]。
3.1 手术治疗鼻内镜鼻窦手术是CRS最有效的治疗方式，特别是对于药物治疗无改善的CRS患者。自20世纪70年代开始，鼻内镜鼻窦手术开始应用于CRS的治疗。与传统手术比较，鼻内镜手术创伤小, 能够保留鼻窦基本结构，通过重建鼻窦通气、引流等控制炎症[23-25]。越来越多的研究认为，应该根据疾病内在型选择手术的方式和范围，对那些不表现或者很轻度的Th2型炎症反应的CRSwNP患者，应尽可能减少创伤和保留黏膜；而对严重的Th2型嗜酸性粒细胞浸润并伴随大量的T细胞和B细胞浸润活化的CRSwNP患者，则应尽可能广泛地清除炎性病变，降低炎性负荷，扩大通气引流通道并为糖皮质激素等药物喷射到炎症部位创造条件[26]。非嗜酸性粒细胞型CRS患者鼻腔鼻窦反复处于细菌感染的状态，导致上皮和纤毛的广泛破坏以及杯状细胞化生，成为细菌生长和定植的微环境。针对此种类型的CRS，鼻内镜鼻窦手术治疗可以获得长期有效的结果。相反，嗜酸性粒细胞型CRS因为组织内含有大量促进嗜酸性粒细胞分化、募集、生长和活化的炎症因子，导致嗜酸性粒细胞广泛浸润，形成Th2型炎症环境，同时嗜酸性粒细胞本身也可以释放这些介质进一步促进自身的发生与发展。因此，单纯用鼻内镜手术的方法治疗嗜酸性粒细胞型CRS并不能取得很好的疗效，此类患者手术以后很容易复发，术后需要长时间使用糖皮质激素等抗炎药物进行治疗，必要时甚至需要多次手术[27]。
CRS患者进行内镜手术治疗后普遍建议术腔用盐水进行冲洗，有文献统计，术后患者冲洗鼻腔的依从性为82.9%[28]。患者的医从性与患者的年龄，之前是否有过鼻腔冲洗以及是否是再次手术相关。也有报道，CRSwNP患者鼻内镜术后进行鼻腔喷雾治疗能有效地帮助术腔愈合，并且提高治愈率[29]。另外，鼻内镜术后术腔放置透明质酸支架可以促进上皮的创面上皮的生长，并且减轻水肿[30]。
CRS手术治疗后的复发率与炎症类型、嗜酸性粒细胞浸润的程度以及鼻腔内微生物的多态性有关系。一般而言，CRSwNP患者术后的复发率要明显高于CRSsNP。国内的研究发现，CRSwNP患者术后24个月内的随访发现，嗜酸性粒细胞浸润的CRSwNP患者与其他细胞类型浸润的炎症类型的CRSwNP患者相比，复发率更高[31]。而国外研究者发现，若黏膜表现为Th2型炎症反应，复发率要明显增高[32]。也有研究发现, 鼻腔内的微生物越丰富，手术效果越好，复发就越少[33]。有研究报道, 基于患者症状的SNOT-22评分可以量化鼻内镜手术对患者症状的改善，并且可以帮助医生在手术前选择适应手术的患者以及预测患者手术的预后；其中，鼻流涕、咳嗽和情绪悲伤可以作为独立预后因素[34]。
3.2 药物治疗CRS的药物治疗主要包括糖皮质激素治疗和抗生素治疗。多项北美和欧洲的研究同时表明，最常用的药物治疗方案包括：鼻喷激素8周，口服3周广谱或者细菌敏感性抗生素，口服2周的激素治疗，如果药物治疗无效即可考虑手术治疗[35-36]。局部鼻喷激素先前分为标准型方式和非标准型方式，标准型使用的激素经过美国FDA认证许可，能应用在鼻内的低剂量的激素喷雾；而非标准型，即应用未经过认证许可的药物。欧洲EPOS共识联合认定鼻喷标准型糖皮质激素为治疗CRSsNP和CRSwNP A级推荐治疗方式，并具有Ia型证据等级。但使用非标准型鼻喷激素的作用和不良反应都缺乏可靠的证据[37-39]。
口服糖皮质激素在鼻窦炎治疗中运用广泛，但是不同亚型的CRS情况有所不同。对于治疗CRSsNP，目前仍只有少量研究支持口服激素短期治疗[40]，因此EPOS 2012共识认定口服激素治疗作为C级推荐治疗方式[1]。关于CRSsNP的围手术期是否进行口服激素治疗也缺乏研究支持[41]。相反，有大量的文献支持口服激素可以改善CRSwNP患者主观和客观的症状，EPOS 2012共识认定口服激素为治疗CRSwNP作为A级推荐治疗水平，并具有Ia级证据等级支持。该类患者在围手术期口服激素术中视野得到改善，潜在的减少了手术时间[1]。
过去的观念认为，CRS是长期微生物感染导致的炎症，虽然随着鼻腔鼻窦微生物群的发现，CRS的本质变得复杂，抗生素治疗仍然是CRS治疗的基本方式之一。目前研究认为，短期(3~4周以内)口服非大环内酯类抗生素对治疗CRSsNP有一定的帮助，但是对CRSwNP的疗效甚微；而长期(3~4周以上)口服非大环内酯类抗生素对治疗CRS并没有帮助，甚至有学者反对这种治疗方式[42]。大环内酯类抗生素对治疗支气管炎有很好的疗效，但是治疗CRS是否也会有同样的效果目前还没有确定的结论，尚需要进一步的研究。EPOS 2012共识将十四元环大环内酯类抗生素作为治疗CRS的C级推荐方式[1]。最新研究表明，长期(至少3个月)低剂量的大环内酯类抗生素对Th1介导的非嗜酸性粒细胞型CRS最有效[43]。静脉注射抗生素治疗CRS的效果甚微并且具有很多不良反应，已经被EPOS排除在治疗CRS的范围。采用喷雾式的方式鼻腔局部给予抗生素治疗，对于手术后的患者可以起到改善的作用，但是对未手术的患者，由于药物在黏膜上分布的面积有限，此种给药方式并没有改善作用[44]。因此，局部抗生素的治疗并不被推荐作为一种常规治疗，而在常规的药物和手术治疗无效时，可作为一种选择。
3.3 生物治疗近年来随着精准医学概念的提出，CRS的生物制剂研究方面取得了一些进展。一项美国的随机双盲安慰剂对照研究中使用IL-4和IL-13阻断的生物制剂治疗激素抵抗性的CRSwNP患者，16周后发现患者的鼻息肉明显缩小，Lund-MacKay鼻窦CT评分以及SNOT-22鼻腔鼻窦症状评分都有明显的改善[45]。使用抗IgE抗体的生物制剂奥玛佐单抗(Omalizumab)治疗伴有哮喘的CRSwNP患者也取得了很好的疗效[46]。而鼻腔分泌物中IL-5水平＞40 pg/mL的鼻息肉患者对抗IL-5抗体的生物制剂有效[47]。
4 结语综上所述，CRS是一类病理机制复杂的慢性炎症。目前临床上并没有一个比较完善的分类方法可以明确地指导患者的治疗以及预后。而治疗方面，虽然局部糖皮质激素治疗以及鼻内镜手术得到广泛的应用，仍有一部分难以治愈的患者。EPOS 2012共识定义难治性CRS为在最近一年内尽管得到充分的手术、鼻内激素治疗、以及超过两个疗程的抗生素治疗或者全身使用激素治疗，患者未达到可以接受的控制水平。未控制的CRS患者被定义是结合EPOS 2012共识对症状的定义，加上内镜检查表现为黏膜的肿胀；或者一年内系统化药物治疗时间超过3个月的患者[48]。这类难治性CRS患者的治疗目前仍需要更多的临床探索, CRS的临床诊疗研究依然任重而道远。
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