20世纪中期，人们开始逐渐认识到阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)是一个严重健康问题，学者们对相关研究日益深刻，监测设备手段由单一向多样化发展，科技水平进展迅猛，其发病机制、治疗方法的研究成果取得许多重大突破。

目前，在睡眠学科临床工作中，医生经常遇到很多患者反映，自从出现睡眠打鼾后身体越来越胖，也有些患者阐述身体肥胖后开始打鼾，并且有呼吸暂停的发生。我们也发现，许多OSAHS患者经过手术治疗(包括：悬雍垂腭咽成形术、鼻腔通气手术以及舌后区手术)后呼吸暂停频率反弹的患者多数与肥胖有关。有研究发现^[1]，肥胖是OSAHS最重要的可逆性危险因素，40%的肥胖人群合并OSAHS, 70%的OSAHS合并肥胖。然而，除了机械因素(由于咽周脂肪及胸腔腹腔内脂肪组织堆积增加气流阻力)限制性通气模式，很少有关肥胖与阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)相关的机制研究^[2]。

现从OSA与脂质代谢紊乱、脂肪肝、代谢性炎症、氧化应激四个方面的关系做一述评。

1 OSA与脂质代谢紊乱

肥胖的发生来源于机体脂类代谢的紊乱，已有研究提示OSAHS患者心血管发病率升高与脂质代谢紊乱有关，多项临床及基础研究对OSAHS与脂质代谢的相关性做出探讨，OSAHS患者的睡眠呼吸暂停低通气指数(apneahypopneaindex, AHI)与甘油三酯(triglyceride，TG)升高呈正相关性(r=0.2, P≤0.1)^[3]。TG的代谢可分为外源性和内源性两条途径，其中外源性途径指食物中的TG在小肠内水解成脂肪酸和甘油一酯、二酯后由肠黏膜吸收入细胞，再合成TG, 并与其他脂质形成乳糜微粒(chylomicron，CM)，通过淋巴系统入血。CM中的TG在脂蛋白脂肪酶(lipoprteinlipase, LPL)作用下水解为甘油和游离脂肪酸(free fatty acid, FFA)，被细胞利用或贮存。内源性代谢途径指CM水解产物—CM残粒，以受体介导的形式被肝脏吸收，其衍生物和一些新组分合成极低密度脂蛋白(very Low Density Lipoprotein，VLDL)。与CM水解类似，VLDL分泌到血液后被LPL水解成残粒，其中部分直接被肝吸收、分解，另一部分继续水解形成中间密度脂蛋白(intermediate density lipoprotein，IDL)，最后生成低密度脂蛋白(lowdensity lipoprotein, LDL)。LDL的主要功能是将胆固醇转运到肝外组织细胞，满足其对胆固醇的需要。同时也是所有血浆脂蛋白中首要的致动脉粥样硬化性脂蛋白，即低密度脂蛋白过高会导致心脑血管病变。高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)主要作用为逆向转运胆固醇，已有研究者提出，运用他汀类等药物降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C), 可使主要心血管事件的相对危险降低30%～40%。然而, 即使将LDL-C降至理想水平, 仍有60%～70%的心血管事件发生，研究者逐渐意识到强调脂质异常血症的危害不应局限于LDL, 尚需关注HDL等其他脂质成分。因此，对于OSAHS患者TG、LDL、HDL水平的研究是反映患者脂质代谢情况的首要依据。

血管生成素样蛋白(Angptl4)是血管内皮生长因子家族成员, 表达于肝脏、脂肪组织及外周循环。有实验证实，Angptl4基因敲除小鼠体内观察到血脂水平下降, 而通过基因转染使小鼠体内Angptl4表达增多后也发现血脂水平明显升高^[4]。研究者对Angptl4与脂代谢的关系进行分析发现^[5]，注射Angptl4也能显著增加小鼠血甘油三酯水平。血浆Angptl4在空腹状态下表达水平升高，而在高脂饮食后明显降低，这些都提示Angptl4参与脂质代谢，而Angptl4参与脂质代谢的调节，可能是通过抑制LPL活性完成的。在体内，LPL的活性随营养状态的变化而表现为组织特异性的调控。在间歇性缺氧的状态下，血浆中Angptl4水平的表达可在一定程度上证实OSAHS患者体内脂类代谢情况。

OSAHS患者体脂增多及特殊分布与瘦素(leptin)有关。瘦素主要生理功能是感受机体的营养状况, 通过调节食欲和能量代谢来调节体质量和脂肪分布，由脂肪细胞分泌并作用于脂肪组织。它可以促进甘油三酯分解，抑制脂肪酸合成酶表达，最终发挥抑制脂肪合成的作用，也可通过增加能量消耗介导乙酸辅酶羧化酶基因的表达，直接抑制脂肪生成^[6]。

2 OSA与脂肪肝

很多患者出现睡眠打鼾后，身体开始越来越肥胖，肥胖使一部分OSAHS患者变得慵懒，于是运动锻炼也相应减少，更有一些患者出现脂肪肝，甚至非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty livetdisease, NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)。肝脏与脂质代谢紊乱关系密切。OSA慢性间歇性低氧导致的肝损伤，由于其发病机制是多方面的，具有多样性^[7]，许多细胞因子之间的关系仍不明确，还需进一步加以确证。也有许多患者由于某些原因出现肥胖，导致OSAHS, 从而促进了肝脏脂质代谢紊乱、肝病的发生。肝脏是最容易发生脂质异位沉积的器官之一，其严重的脂质代谢紊乱会造成内脏性肥胖和脂肪肝，NAFLD是指除了乙醇性因素和其他有确切肝损伤因素引起的肝脏疾病，包括单纯性脂肪肝和其演变而来的NASH和肝硬化。OSAHS患者出现脂质代谢失调，进而出现上述疾病的演变，是我们应当加以重视和预防的关键。研究表明OSA是与新陈代谢失调密切相关的疾病，有发展成脂肪肝的风险，OSA越严重其概率越大，越有可能造成NASH。有学者建议在OSA患者中，肝酶检测和有无肝损伤应当进行常规检查和评估，因为有13.3%的患者丙氨酸氨基转移酶升高和4.4%的患者天门冬门氨酸氨基转移酶升高，一旦发生NAFLD，就有2.6倍的风险出现肝纤维化，OSA患者患有NAFLD的概率也较普通人高2.6倍，影响的大小不受年龄、性别和体质量指数(body mass index，BMI)的限制^[8-11]。Arısoy等^[12]对176例疑似OSA者行多导睡眠图(Polysomnography, PSG)检查，对照组包括42个单纯的打鼾者，检查项目包括PSG、生化试验、超声检查等，结果示单纯鼾症和轻度、中度、重度OSA组分别有18/42(42.86%)、33/52(63.5%)、27/34(79.4%)和28/48(79.2%)例脂肪肝。

在脂肪肝和脂肪肝分级之间的单纯鼾症与中度和重度OSA组比较差异有统计学意义。Logistic回归分析显示，BMI和平均饱和度分别与脂肪肝密切相关。以上学者的研究表明，BMI和平均饱和度下降导致OSA患者的非乙醇性脂肪肝。可能的机制是睡眠呼吸暂停会触发代谢性线粒体能量相关的过程，从而改变脂质代谢和肥胖。St-Onge等认为^[13]，OSA患者频繁的睡眠时间短(short sleep duration，SSD)是睡眠紊乱的主要表现形式，其实质为频繁发生的间歇性低氧，睡眠质量下降、睡眠结构紊乱导致机体能量失衡，从而造成体质量增加，OSA改善可促进体质量减轻，体质量减轻反过来促进了OSA的好转，从而进一步使体质量下降，形成良性循环，所以提高睡眠有效时间、改善睡眠质量可以预防肥胖的发生。

脂质代谢失调是肝细胞对炎症的一种过度反应，是肝细胞内脂质蓄积的重要因素。首先，慢性间歇性低氧(chronic intermittent hypoxia，CIH)诱导的炎症促进肝细胞对脂质的摄取。血浆中的胆固醇主要以胆固醇酯的形式存在于LDL和VLDL中，它们以质膜内吞的形式进入细胞内，经一系列反应重新酯化形成胆固醇酯而蓄留在细胞中，导致细胞荷脂。细胞内有十分重要的保持胆固醇平衡的负反馈调节机制，细胞内LDL过多时，可抑制LDL-r的合成，从而减少LDL进入细胞，减少肝细胞对脂质的摄取。CIH产生的炎症因子TNF-α、IL-1、IL-6能够破坏LDL-r的负反馈调节机制，造成LDL-r持续表达，LDL和VLDL大量生成，增加肝细胞内TG和TC水平，形成肝细胞脂质蓄积。其次，炎症抑制了肝细胞脂质逆向转运(外向转运)的功能，造成荷脂肝细胞将胆固醇分泌到细胞外受阻。炎症可以降低HDL中的apoA1(血清载脂蛋白A1)的含量，下调肝细胞中ABCA1(ATP结合盒转运蛋白A1)和SR-BI(清道夫受体B类I型)的表达，抑制胆固醇流出细胞，肝细胞脂质沉积。

3 OSA与代谢性炎症

自2006年Hotamisligil首次提出“代谢性炎症”(metaflammation)的概念^[14]，关于机体各个组织器官“代谢”和“炎症”的研究，得到了长足的发展。炎症还可导致“失功能性HDL”增加，CIH环境下，HDL结构及组分被病理性修饰，造成HDL转运胆固醇的能力降低，“失功能性HDL”形成。最后炎症因子还通过模式识别途径、内质网应激途径、辅助T细胞漂移等影响肝细胞脂质代谢、导致脂质堆积。反过来，脂质代谢失衡同样增加肝细胞内氧自由基的生成，诱导HIF-1、NF-κB活化，促进炎症的发生。据文献报道，CIH导致高胆固醇血症和脂质过氧化炎症反应，并且脂质代谢紊乱的程度与低氧刺激的严重程度有关^[15]；CIH通过肝细胞的脂质过氧化反应和糖原的过度蓄积可以导致轻度的肝损伤^[16]。这均反映了代谢性疾病引起的肝脏等组织器官的损伤。但有关多梯度CIH诱导下，肝细胞炎症性脂质代谢失调造成的肝损伤，其分子水平发生机制系统而深入的研究并不多见。

4 OSA与氧化应激

OSAHS患者存在明显的氧化应激反应，有研究发现^[17]，OSA手术不仅能改善临床预后，舒张压降低和改善血脂也增加循环内皮祖细胞的数量和抗氧化能力，尤其是在严重的OSA患者这种作用更明显。NAC(N-乙酰半胱氨酸)是一种抗氧化剂，可安全地应用于人体和动物。作为一种巯基供给体，具有显著的干扰氧自由基的生成，清除已存在的自由基，调节细胞的代谢活性，预防细胞损伤，调控基因的表达和信号转导系统，抵抗细胞凋亡，抑制血管生成，抑制新生物的生成和转移等的作用。NAC为谷胱甘肽(GSH)的前体，在体内可转化为GSH发挥对组织广泛的保护作用。GSH抗氧化系统存在于包括肺、心血管等在内的所有组织中。NAC的巯基是对活性氧化物、过氧化物所致的损害起保护作用的主要部分，它能以一种剂量依赖的形式，对各种膜结合酶蛋白巯基和通道蛋白巯基有良好的保护作用，具有直接清除氧自由基的作用。目前对NAC的研究，主要在肺等呼吸系统、心血管系统、中枢神经系统及抗AIDS病毒方面，在肝脏等消化系统方面的作用，尚未见报道，需要进一步研究。