高血压视网膜病变 (hypertensive retinopathy，HRP)是高血压患者合并的、多种因素引起的以视网膜血管病变为特征的疾病^[1-3]。其病理生理学机制尚不明确，血压高本身尚不能完全解释其发病原因^[4]。内皮素是目前所知的最强的缩血管物质，在高血压的形成和高血压靶器官的损害中发挥重要作用^[5]。内皮素是否在HRP的形成中发挥作用尚未见报道。内皮素-1(endothelin-1,ET-1)是内皮素家族的主要成员，本研究拟通过临床检测初步探讨HRP与内皮素之间的关系。

选择2013年1月至2015年7月在济南市第二人民医院就诊(门诊)的HRP患者120例，其中Ⅰ级HRP患者60例，Ⅱ级HRP患者60例。高血压诊断根据《中国高血压防治指南2010》^[6]。HRP的诊断以Keith-Wagener分级法为依据^[7]。所有患者均排除继发性高血压、糖尿病、严重肝肾功能不全、心功能不全、脂肪代谢异常、不稳定型心绞痛、心肌梗死、吸烟史或正在吸烟、酗酒(乙醇摄入量＞30 mg/d)、肥胖(体质量指数≥30)、视神经损伤、青光眼。济南市第二人民医院健康体检人员60例作为对照。本研究遵循《赫尔辛基宣言》，并获得济南市第二人民医院伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。

使用裂隙灯显微镜检查眼前节，复方托品酰胺眼液散瞳(排除浅前房、高眼压)后，使用直接眼底镜或90 D前置镜检查眼底，并进行分级。所有患者的眼底检查均由济南市第二人民医院眼底病专业有经验的医生完成。同一患者的眼底病变分级由2人进行判断，意见不一致时，由第三人进行复核。HRP分级标准为：①Ⅰ级主要为血管收缩、变窄，特别是小分支；②Ⅱ级主要为动脉硬化。视网膜动脉普遍和局限性缩窄，反光增强，呈铜丝或银丝状，存在动静脉交叉征；③Ⅲ级主要为渗出，可见棉绒斑、硬性渗出、出血及广泛微血管改变；④Ⅳ级在Ⅲ级改变的基础上，伴有视盘水肿和动脉硬化的各种并发症。

对所有受试者详细询问病史，包括年龄、家族史、全身病史、吸烟史、高血压病程、高血压的治疗药物和血压控制情况。然后测量身高、体质量、血压(收缩压、舒张压)。静息状态(测量前0.5 h内避免剧烈运动或锻炼)下，采用台式水银血压计测量右上肢平卧位血压，连续测量3次，每次间隔5 min，取其平均值作为该个体血压水平。

在征得研究对象同意后真空采集空腹外周静脉血，部分标本采用日立1780全自动生化分析仪检测空腹血糖、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇； 部分标本置于EDTA管中，离心后获得血浆，-20 ℃冷冻保存备用。应用ET-1 ELISA试剂盒(美国R & D公司)检测血浆中ET-1的质量浓度。严格按照说明书操作，批内变异系数＜5%，批间变异系数＜9%。

采用SPSS 16.0软件，计量资料以x±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，若总体差异有统计学意义，则进一步采用Bonferroni法行组间两两比较，性别构成比较采用χ²检验，高血压病程比较采用t检验，血浆ET-1水平与血压的相关性分析采用Pearson相关分析。P <0.05为差异有统计学意义。

HRP Ⅰ级组和Ⅱ级组与对照组的年龄、体质量指数、空腹血糖、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇等资料比较，差异无统计学意义。HRP Ⅰ级组和Ⅱ级组患者应用降压药物情况相同，均包括口服盐酸贝那普利30例、硝苯地平缓释片20例和缬沙坦胶囊10例。HRPⅠ级和Ⅱ级患者的血压水平高于对照组，但HRPⅠ级组和Ⅱ级组患者的血压水平及高血压病程比较，差异无统计学意义。见表 1。

表 1

表 1 HRP患者和对照组的人口学特征、血压、血脂等基本资料比较 Table 1 Demographic characteristics,blood pressure and blood lipid of the HRP patients and the controls 项目 对照组 HRPⅠ级组 HRPⅡ级组 F/χ2/t P 年龄(岁) 56.4±5.1 57.3±4.2 58.4±3.4 3.601 0.952 性别(男/女) 30/30 35/25 32/28 0.850 0.654 体质量指数 24.7±3.6 24.6±3.3 25.2±3.8 0.486 0.435 收缩压(mmHg) 126.0±6.1 148.3±5.7a 149.7±6.4a 287.620 0.031 舒张压(mmHg) 79.9±6.4 95.2±4.3a 94.6±4.1a 177.240 0.042 高血压病程(年) — 13.8±7.6 14.1±6.9 0.226 0.829 空腹血糖(mmol/L) 5.74±1.21 5.83±1.42 5.51±1.61 0.705 0.727 三酰甘油(mmol/L) 0.89±0.20 0.92±0.25 1.01±0.19 5.065 0.857 总胆固醇(mmol/L) 3.83±1.61 3.94±1.93 4.13±1.32 0.823 0.565 高密度脂蛋白胆固醇(mmol/L) 1.25±0.14 1.31±0.19 1.35±0.17 5.642 0.536 低密度脂蛋白胆固醇(mmol/L) 2.30±0.18 2.36±0.21 2.41±0.19 4.849 0.397 HRP：高血压视网膜病变； aP <0.05 vs 对照组。

表 1 HRP患者和对照组的人口学特征、血压、血脂等基本资料比较 Table 1 Demographic characteristics,blood pressure and blood lipid of the HRP patients and the controls

ELISA检测结果显示，对照组及Ⅰ级、Ⅱ级HRP患者血浆ET-1含量分别为(46.4±10.8)、(80.9±13.2)、(98.6±11.7)pg/mL，总体差异有统计学意义(F=296.54，P=0.029)。Ⅱ级HRP患者血浆ET-1含量高于Ⅰ级HRP患者(P=0.016)和对照组(P=0.000 7)，Ⅰ级HRP患者含量高于对照组(P=0.004 1)。

血浆ET-1水平与收缩压(r=0.204，P=0.062)和舒张压(r=0.124，P=0.074)之间的相关性无统计学意义。

内皮素是由21个氨基酸组成的肽家族，是至今发现的最强的缩血管物质，由3个基因组编码。ET-1主要由血管内皮细胞产生，在高血压的发生和发展过程中发挥重要作用^[8]，并与高血压靶器官损害，如颈动脉粥样硬化^[9]、左心室肥大纤维化^[10]、肾损害^[11]等密切相关。视网膜动脉病变可反映高血压患者小血管病变情况^[6]，HRP的严重程度与高血压靶器官损害明显相关。因此，HRP的发生也可能与ET-1有一定的关系。

本研究应用ELISA方法检测了Ⅰ级和Ⅱ级HRP患者血浆ET-1的水平。由于Ⅲ级、Ⅳ级HRP患者多伴有心、脑、肾等靶器官损害，对内皮素水平会有一定的影响，因此，为排除干扰因素，我们仅选择了Ⅰ级和Ⅱ级HRP患者。结果显示，HRP患者血浆ET-1水平明显升高。同时，Ⅱ级与Ⅰ级HRP患者的血压水平和高血压病程虽无明显差异，但Ⅱ级HRP患者ET-1水平明显高于Ⅰ级HRP患者。即血浆ET-1的水平越高，视网膜病变的程度越重。因此，HRP的发生可能与ET-1水平增高有一定的关系。

生理条件下，低浓度内皮素与其特异性受体的结合在调节和维持视网膜血管舒缩及血流稳定性中起到关键性作用。ET-1对小动脉的收缩作用，主要通过ETA受体介导。高浓度ET-1也可以使血-视网膜屏障遭到严重损坏，血管内皮细胞功能受损，血管通透性增加，因而出现视网膜毛细血管渗漏等^[12]。McDonald等^[13]和Torbidoni等^[14]已在视网膜检测到ET-1的表达和ET受体的分布。因此，我们推测，高血压时血浆ET升高，同时血压的改变引起血液对管壁剪切力的变化，因而可能导致视网膜毛细血管内皮细胞大量合成ET-1，ET-1与ET_A受体结合，导致视网膜小动脉收缩、血管内皮功能失调等改变，进而出现血管变细、渗出等视网膜病变。

综上所述，HRP患者血浆ET-1水平明显升高，并且血浆ET-1水平越高，高血压视网膜病变越严重。因此，高血压视网膜病变的发生可能与ET-1水平增高有一定关系。但是，本研究还存在一定的局限性。首先，本研究采用了病例对照设计，无法确切推断出ET-1水平增高是先于视网膜病变的发生，还是视网膜病变的加重导致ET-1水平增高，尚需要进一步的队列研究。其次，选择患者时，排除了伴有糖尿病、心功能不全、脂肪代谢异常、不稳定型心绞痛、心肌梗死的患者，但在临床中，高血压患者多伴有心脑血管疾病、代谢性疾病，因此，该结论不适用于所有高血压患者。另外，根据目前的研究资料，尚不能推断ET-1是否在HRP的发生中发挥关键作用，需要阻断实验进一步证明。阻断内皮素作用的药物能否成为治疗高血压视网膜病变的靶向性新药也需要进一步探讨。